[发明专利]PD-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途

说明书

本发明提供了PD‑1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。具体而言，本发明提供了PD‑1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤和/或增强T‑细胞活性的药物中的用途。

技术领域

抗PD-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤和/或增强T-细胞活性的药物中的用途。

背景技术

PD-1(程序性死亡受体1)抗体可以特异性识别并结合淋巴细胞表面PD-1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，进而激活T细胞对肿瘤的免疫杀伤作用，调动机体免疫系统而清除体内肿瘤细胞。表观遗传改变与癌症发展和耐药性密切相关。随着研究的深入，发现向患者重复施用PD-1抗体后存在耐药情况。DNA甲基化抑制剂地西他滨已被批准用于血液学治疗恶性肿瘤及其对实体瘤的临床疗效受到关注，各种动物模型和细胞系研究表明，地西他滨诱导控制细胞凋亡、细胞周期停滞以及肿瘤表面抗原的基因表达；通过DNA去甲基化效应诱导主要组织相容性复合体(MHC)和共刺激分子，其结果导致地西他滨提高了抗肿瘤免疫治疗的响应率、抑制肿瘤生长。研究发现甲基化修饰以及特定基因的沉默可能对T-细胞的成熟和定型过程中发挥关键作用，已有报道5-阿扎胞苷可增加以PD-1/PD-L1(程序性死亡配体1)为靶点的免疫检查点治疗的敏感度，因此表观遗传学治疗联合免疫治疗可提高肿瘤临床治疗的有效性(Cancer letters 354.1(2014)：12-20)。Riccadonna等人的研究表明去甲基化剂具有提高免疫疗法对各种神经胶质瘤细胞识别和随后的破坏，其细胞和动物试验表明地西他宾联合多种免疫疗法对恶性胶质瘤模型具有良好抑瘤效果([J].PloSone，2016，11(8)：e0162105)；Tamas A等人的研究发现地西他滨联合免疫检查点抑制剂(Anti-PD-1H)，尤其是在在KBC胰腺癌模型小鼠中可显著提高抑瘤效率，在地西他滨给药后发现显著升高T细胞PD-1H的表达，地西他滨接续抗PD-1H治疗可显著延长小鼠生存期([J].Gastroenterology，2017，152(5)：S42-S43)；WO2015035112公开了一种表观遗传调节剂联合免疫调节剂用于治疗肿瘤，其中表观遗传调节剂选自地西他滨，免疫调节剂可选自PD-1/PD-L1抗体。

目前临床研究已逐步开展地西他滨联合抗PD-1抗体的治疗，PD-1抗体Nivolumab联合阿扎胞苷治疗复发难治性AML(急性髓性淋巴细胞白血病)的临床研究中有18％的患者疗效评价为CR([J].Blood 2016 128：763)；Chunmeng Wang报道的PD-1抗体联合地西他滨治疗晚期和未治疗的恶性肿瘤的I期临床研究显示入组的11名患者中有1名患者疗效评价为CR([J].Journal of Clinical Oncology 35(2017)：e14555-e14555)。PD-L1抑制剂Durvalumab联合口服阿扎胞苷治疗既往对地西他滨或阿扎胞苷不敏感的骨髓增生异常综合征的II期临床研究正在进行中(NCT02281084)；PD-1抑制剂Pembrolizumab联合地西他滨治疗复发难治性AML也正在开展中(NCT02996474)，但目前已有报道的临床结果仍不甚理想，对于难治性肿瘤总生存期的延长并不令人满意，而正在进行临床研究的结果尚未可知，如何筛选最佳的PD-1/PD-L1抑制剂与DNA去甲基化抑制剂获得最佳抑瘤效果并同时兼顾安全性仍然是临床亟待解决的问题。

本发明提供的抗PD-1抗体，WO2015085847公开了该抗体的序列和制备方法，目前PD-1抗体正处于国内临床I期，安全性良好，已报到的临床研究结果已经显示出其具有一定的抗肿瘤作用([J].Journal of Clinical Oncology 35(2017)：e15572-e15572)。

发明内容

本发明提供免疫治疗剂和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤和/或增强T-细胞的药物中的用途，所述免疫治疗剂选自PD-1抗体。

PD-1抗体是已知的，优选所述的PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。