[发明专利]炎性肠病生物标志物的方法和用途

说明书

在本公开的各个方面中，提供了诊断和治疗炎性肠病(IBD)(包括溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩氏病(CD))的方法。具体而言，本公开部分提供了可用于诊断和做出治疗决定的一组IBD生物标志物。此外，本公开提供了用纤溶酶原激活物抑制剂‑1(PAI‑1)抑制剂或组织纤溶酶原激活物(tPA)治疗IBD的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年7月18日提交的美国临时申请号62/533,982的权益，所述美国临时申请在此通过引用以其整体并入。

发明领域

本公开总体涉及炎性肠病活动的标志物用于诊断、预后或治疗疾病的方法和用途。

背景

炎性肠病(IBD)是引起胃肠道中的未知原因的炎症的慢性疾病的统称，并且是具有长期腹泻和便血的未知原因的难治性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。与一般的食物中毒相反，其医疗状况是持久的并且反复缓解和恶化。

炎性肠病的疗法包括营养疗法、医学疗法、手术治疗和粒细胞单采血液成分法(由此选择性除去被募集至发炎部位的粒细胞)等。在医学疗法中，使用柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉嗪型制剂)、甾体抗炎剂、免疫抑制剂等。然而，存在副作用的问题，诸如由作为柳氮磺胺吡啶的代谢物的磺胺吡啶引起的头痛和胃炎，以及由类固醇抗炎剂的过度免疫抑制作用引起的感染和肾上腺皮质功能不全。

昂贵的生物制剂被批准用于治疗中度至重度IBD，但目前不知道谁应当用哪一种治疗。目前用于疾病的诊断和预后的IBD活动的标志物是不足的(包括广泛使用的粪便钙防卫蛋白)。这在很大部分上是因为该疾病是异质性的，并且鉴定在IBD患者中可变增强的所有关键促炎途径下游的生物标志物是有挑战性的。

因此，需要的是IBD活动的生物标志物特征，以指导诊断、预后和治疗。

附图简述

本申请文件含有至少一个以颜色绘制的图。本专利申请公开的具有彩图的拷贝将在请求和支付必要费用后由官方提供。本领域技术人员将理解，下面描述的附图仅用于举例说明目的。附图无意以任何方式限制本教导的范围。

图1显示体外培养系统的模型(Kaiko G和Ryu S等人, Cell, 2016)。

图2描绘PCA图，其显示IL-17相对于干细胞分化具有微妙的作用。

图3描绘上皮中IL-17A下游的基因候选物的鉴定。

图4描绘IBD患者中保守失调的基因的鉴定。

图5显示qPCR验证和剂量曲线：结肠。

图6描绘回肠的剂量曲线。

图7描绘tPA及其抑制剂PAI-1的教科书视图。

图8显示纤溶酶原介导的途径假设。

图9A、图9B、图9C、图9D和图9E显示tPA由炎症诱导，并且源自小鼠中的上皮和非上皮细胞。图9A显示未处理组织。图9B显示DSS上皮溃疡。图9C显示DSS邻近发炎区域。图9D显示模拟感染。图9E显示感染后第10天。

图10A和图10G显示tPA由炎症诱导，并且源自小鼠中的上皮和非上皮细胞。在回肠中，在第14天，在任何CRF het中都没有tPA，并且在第0天，在任何小鼠中都没有。图10A显示感染后第14天的Il-10R2+/- 对照+。图10B显示感染后第14天的dnKO。

图11显示tPA在没有炎症的情况下低至不存在，并且源自小鼠中的上皮和非上皮细胞。

图12A和图12B显示表明tPA针对结肠炎进行保护的数据。