[发明专利]抗药性胶质瘤的治疗

说明书

本公开描述2，4‑二磺酰基苯基叔丁基硝酮(2，4‑ds‑PBN)在治疗替莫唑胺药物抗性胶质瘤中的用途。所述2，4‑ds‑PBN可以与包括替莫唑胺在内的其他化疗和放疗和手术组合，以减少胶质瘤发生、复发、扩散、生长、转移和血管化，并且抑制替莫唑胺抗性的发展。

本申请要求2017年9月20日提交的美国临时申请序列号62/561,002的优先权益，所述临时申请的全部内容特此以引用的方式并入。

背景技术

1.技术领域

本公开总体上涉及肿瘤学和化疗领域。更具体地，本公开涉及2，4-二磺酰基苯基叔丁基硝酮(2，4-ds-PBN)用于治疗抗药性胶质瘤的用途。

2.相关技术描述

胶质瘤是由大脑的正常“胶质”细胞和/或其前体细胞引起的脑肿瘤的广泛组。胶质瘤存活的最重要决定因素是胶质瘤的“等级”。存活的第二决定因素是诊断年龄、一般状况和手术范围。具有低等级胶质瘤的患者具有持久的自然历史，通常存活时间较长，而具有高等级胶质瘤的那些患者更难以成功治疗并且具有更短的存活时间。所有的胶质瘤都具有特定体征和症状，其主要与胶质瘤的位置和大小相关。

例如，颞叶胶质瘤可能导致癫痫发作、言语困难和/或记忆丧失。额叶胶质瘤可能导致癫痫发作、行为变化、身体相对侧上手臂或腿部无力和/或言语困难。枕部胶质瘤可能导致视力丧失。顶叶胶质瘤可能导致空间定向丧失、身体相对侧上感官减弱和/或无法识别曾经熟悉的物体或人。

星形细胞瘤是由称为星形胶质细胞的脑细胞或其前体引起的胶质瘤肿瘤。星形胶质细胞是中枢神经系统中支持神经元功能的细胞。星形细胞瘤可以通过指示恶性增加的组织学特征而分级为星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤。间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤被认为是高等级胶质瘤，而星形细胞瘤被认为是低等级胶质瘤。高等级肿瘤快速生长并且可能容易浸润并在整个大脑中扩散。低等级星形细胞瘤也可能浸润大脑，但是通常更局部化，并且在长时间段内生长缓慢。高等级肿瘤更具侵略性并且需要非常强烈的治疗。儿童中的大部分星形细胞肿瘤是低等级的，而成人中的大部分是高等级的。星形细胞瘤可能在大脑和脊髓中的任何地方发生，然而，大部分位于大脑半球中。

少枝胶质细胞瘤也是胶质瘤。它们由少突胶质细胞和/或其细胞前体引起。正常的少突胶质细胞提供髓鞘，这是一种覆盖大脑和脊髓中的神经轴突的脂肪物质，并且允许神经更有效地传导电脉冲。少枝胶质细胞瘤分为低等级少枝胶质细胞瘤(侵略性较小)和间变性少枝胶质细胞瘤(更具侵略性)。比纯少枝胶质细胞瘤更常见的是低等级和间变性肿瘤，它们是星形细胞瘤和少枝胶质细胞瘤(“少突星形细胞瘤”)的混合物。

间变性少枝胶质细胞瘤和混合型少突星形细胞瘤比星形细胞瘤对于细胞毒性化疗更具敏感性。对于PCV(丙卡巴肼(甲基苄肼)、CCNU(洛莫司汀)、长春新碱)化疗的高应答率使得此方案的使用成为至少非常常见的治疗(如果不是对于这些肿瘤的标准护理的话)。低等级少枝胶质细胞瘤对于化疗也具有敏感性，并且当低等级肿瘤开始生长时，即使先前进行了手术/放射疗法，也可以使用PCV。

苯基-叔丁基-硝酮(PBN)作为潜在的抗胶质瘤药物的效率已在大鼠C6胶质瘤植入模型的预处理中显示(Doblas等人，2008)。来自未处理的大鼠的MRI结果显示C6胶质瘤的扩散性侵袭，具有一些相关联的血管形成。发现作为预处理进行的PBN施用清楚地诱导生长速率降低和肿瘤消退以及预防血管形成。然而，与预处理(＞80％的肿瘤具有减少的生长)相比，PBN的后处理对于肿瘤消退具有减小的作用(～50％的肿瘤具有减少的肿瘤生长)。MRI发现与来自组织学和血管形成标记物免疫染色评估的那些相对。