[发明专利]伊马替尼的液体剂型

说明书

伊马替尼被批准并以固体口服剂型市售，所述固体口服剂型可分散于水或苹果汁中以用于吞咽困难的患者。伊马替尼固体剂型在苹果汁中的分散体可增加适口性和患者依从性，但苹果汁可能并非始终可用于施用。此外，伊马替尼固体口服剂型的分散体可能不会每次施用正确且一致的药物剂量。因此，本发明提供了正确且一致地向所述患者施用正确药物剂量的伊马替尼液体剂型。

技术领域

本发明大体上涉及药物领域，更准确地说，本发明涉及蛋白质酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼(Imatinib)或其药学上可接受的盐的液体剂型。特别地，本发明涉及伊马替尼或其药学上可接受的盐的即用型液体剂型及其制备方法。

背景技术

伊马替尼，在化学上称为N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺，经验式为C₂₉H₃₁N₇O且分子量为493.6gm/mol，具有以下结构式：

甲磺酸伊马替尼是蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，其抑制在慢性髓样白血病(CML)中发现的由费城(Philadelphia)染色体异常产生的功能异常性Bcr-Abl酪氨酸激酶。伊马替尼在Bcr-Abl细胞系和由CML产生的白血病细胞中抑制细胞增殖并诱导凋亡(程序性细胞死亡)。伊马替尼还在表达活化c-kit突变的胃肠道间质瘤(GIST)细胞中抑制增殖并诱导凋亡。最近，该药物已被批准用于治疗肠道的间充质细胞肿瘤。

现已发现，甲磺酸伊马替尼可基于其在培养物中和体内下调星状细胞活化的能力而用作罹患肝纤维化的患者的治疗。

甲磺酸伊马替尼在口服施用后吸收良好，在给药后2-4小时内达到Cmax。还报道了平均绝对生物利用度为98％。甲磺酸伊马替尼的生物转化是通过肝代谢和细胞色素P450酶(尤其是CYP3A4)进行的。甲磺酸伊马替尼转化为其主要循环活性代谢物，即N-去甲基化哌嗪衍生物。该衍生物在体外具有类似于甲磺酸伊马替尼的效力，并且占甲磺酸伊马替尼的AUC(曲线下面积)的约15％。当口服施用甲磺酸伊马替尼时，甲磺酸伊马替尼和其主要活性代谢物N-去甲基衍生物的消除半衰期分别为大约18小时和40小时，且达到峰值浓度的时间为2至4小时。

甲磺酸伊马替尼目前可以100mg和400mg的片剂形式获得。甲磺酸伊马替尼在CML治疗中的批准剂量范围是400mg至800mg(400mg，每天两次)且对于胃肠道间质肿瘤(GIST)为每天600mg。

据报道，有效治疗肝纤维化的甲磺酸伊马替尼的量将在口服施用每天约50mg至约600mg且优选每天约50mg至约200mg的宽范围。

现有技术揭示了伊马替尼或其药学上可接受的盐已配制成固体剂型。制剂科学家没有对伊马替尼或其药学上可接受的盐的液体剂型进行太多探索。出于所有目的，以下段落中提到的现有技术通过引用并入本文。

EP1895984和US20060275372描述了甲磺酸伊马替尼或其盐和至少一种表面稳定剂的稳定纳米微粒组合物。EP2009008公开了包括甲磺酸伊马替尼和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述甲磺酸伊马替尼具有小于约0.09％的HPLC面积百分比单位的去甲基-甲磺酸伊马替尼。EP2120877和US2010087444描述了包括甲磺酸伊马替尼和药学上可接受的载体的甲磺酸伊马替尼固体分散体，其中所述载体是纤维素衍生物。

US2016143850和EP3019159描述了包括甲磺酸伊马替尼、粘合剂和崩解剂的甲磺酸伊马替尼的颗粒组合物。

US2008119479公开了一种药物组合物，该药物组合物包括ZD6474或其药学上可接受的盐和伊马替尼，以及药学上可接受的赋形剂或载体。EP2782560和US2015125534公开了包括酪氨酸激酶抑制剂的颗粒的药物粉末制剂，其中用肠溶包衣对酪氨酸激酶抑制剂的颗粒包衣，其中基于药物粉末制剂的总重量，酪氨酸激酶抑制剂的含量最高达23重量％。