[发明专利]新缀合物及其用途

说明书

本发明提供了新缀合物和包含本文所述新缀合物的药物组合物。还提供了所述新缀合物在使用或不使用抗癌剂的情况下在需要癌症治疗的受试者中抑制癌细胞生长并诱导抗体产生的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年9月29日提交的美国临时申请号62/565,509的优先权的权益，其全部内容通过引用并入本文。

发明背景

表皮生长因子受体(EGFR)是酪氨酸激酶受体ErbB家族的成员，其将生长诱导信号传递至已被表皮生长因子(EGF)配体刺激的细胞。它是上皮恶性肿瘤的关键因素，占所有癌细胞死亡的50％以上。由于在肿瘤微环境中持续产生EGF或者由于EGFR自身的突变(将受体锁定在持续激活状态)的结果，EGFR活性增强了肿瘤生长、侵袭和转移。

EGFR拮抗剂和酪氨酸激酶抑制剂已被美国食品和药品管理局批准用于治疗上皮癌。尽管EGFR拮抗剂在商业上取得了成功，但其用于治疗癌症的特征是通过酪氨酸激酶结构域的突变或其他癌蛋白的上调而产生的发育抗性。

为了有效地治疗癌症，如果身体开始针对这些癌症的正免疫应答，则将是优选的。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种细胞因子，其激活树突细胞进行抗原呈递并增强T淋巴细胞和B淋巴细胞的抗肿瘤功能。然而，由于临床证据表明GM-CSF可能诱导负调节免疫反应，因此关于GM-CSF作为免疫增强剂或治疗剂的作用的研究存在冲突。例如，与热休克蛋白疫苗一起施用的GM-CSF与黑色素瘤患者中骨髓来源的抑制细胞的诱导有关(Filipazzi P等，Identification of a new subset of myeloid suppressor cells inperipheral blood of melanoma patients with modulation by a granulocyte-macrophage colony-stimulation factor-based antitumor vaccine J Clin Oncol2007；25:2546–53)。在鼠模型中，高剂量的GM-CSF可能会增加骨髓来源的抑制细胞(Serafini等，High dose granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-producing vaccines impair the immune response through the recruitment ofmyeloid suppressor cells.Cancer Res 2004；64:6337–43)。一项针对局部施用的GM-CSF作为疫苗佐剂的作用的随机多中心研究表明，在疫苗中包括GM-CSF的患者中，循环T细胞对多肽疫苗的应答显著更低。其原因尚待确定，但发现导致对GM-CSF蛋白作为局部佐剂的益处产生怀疑。(CL Slingluff Jr等，Effect of granulocyte/macrophage colony-stimulating factor on circulating CD8+and CD4+T-cell responses to amultipeptide melanoma vaccine:outcome of a multicenter randomized trial.ClinCancer Res.2009；15(22):7036-7044)

因此，需要更有效的基于免疫的癌症治疗。本发明解决了该需求和其他需求。

发明简述

本发明的实施方案提供了包含粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)多肽和配体的缀合物。

本发明还提供了药物组合物，其包含本文所述的缀合物和药学上可接受的赋形剂。

根据本发明的一个实施方案，提供了用于在受试者中抑制癌细胞生长的方法。该方法包括施用有效量的本文所述的缀合物，其中所述有效量的缀合物抑制所述受试者中的癌细胞生长。