[发明专利]新型盐

说明书

本发明涉及7‑甲基‑2‑[4‑甲基‑6‑[4‑(三氟甲基)‑苯基]嘧啶‑2‑基]‑1,7‑二氮杂螺[4.4]壬‑6‑酮的新型盐、含有所述盐的组合物以及所述盐在治疗由电压门控钠通道的调节所介导的疾病和病状中的用途。

相关申请

本申请要求于2017年9月28日提交的美国临时专利申请号62/564,744的权益。此申请的内容据此全文以引用方式并入。

技术领域

本发明涉及7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮的新型盐、含有所述盐的组合物以及所述盐在治疗由电压门控钠通道的调节所介导的疾病和病状中的用途。

背景技术

电压门控钠通道负责动作电位的初始阶段，其为通常在神经元的胞体中引发并沿轴突传播到末端的电去极化波。在末端，动作电位触发钙的流入和神经递质的释放。阻断电压门控钠通道的药物(诸如利多卡因(lidocaine))被用作局部麻醉剂。其他钠通道阻滞剂诸如拉莫三嗪(lamotrigine)和卡马西平(carbamazepine)用于治疗癫痫。在后一种情况下，电压门控钠通道的部分抑制降低神经元兴奋性并减少癫痫发作的传播。在局部麻醉剂的情况下，感觉神经元上钠通道的局部阻滞阻止疼痛刺激的传导。这些药物的关键特征是它们的状态依赖性作用机制。这些药物被认为使通道的失活构象稳定，所述构象在通道打开后迅速被采用。此失活状态提供了在通道返回到其准备重新激活的静止(关闭)状态之前的不应期。因此，状态依赖性钠通道阻滞剂抑制高频神经元的放电(firing)(例如响应于疼痛刺激)并将有助于防止在可能发生的长时间神经元去极化期间(例如在癫痫发作期间)的重复放电。尽管安全边际在每种情况下都不同，但在较低频率下(例如在心脏中)触发的动作电位将不受显著影响，因为在足够高的浓度下，这些药物中的每一种都能够阻滞通道的静止或开放状态。

电压门控钠通道家族由9种亚型组成，其中四个在脑中被发现，为NaV1.1、1.2、1.3和1.6。在其他亚型中，NaV1.4仅在骨骼肌中被发现，NaV1.5对心肌具有特异，而NaV1.7、1.8和1.9主要在感觉神经元中被发现。假设的状态依赖性钠通道阻滞剂的结合位点是结构域IV的跨膜S6上孔的内部前庭中的局部麻醉剂(LA)结合位点。关键残基位于不同亚型之间的高度保守区域中，因此对设计新的亚型选择性药物提出了挑战。诸如利多卡因、拉莫三嗪和卡马西平的药物无法区分这些亚型。但是，由于通道工作的频率不同，因此可以实现选择性，并且可以在功能上进一步提高选择性。

以状态依赖的方式阻滞电压门控钠通道的药物还用于治疗双相障碍，或用于减轻躁狂或抑郁的症状或者用作情绪稳定剂以防止情绪发作的发生。临床和临床前证据也表明，状态依赖性钠通道阻滞剂可能有助于减少精神分裂症的症状。例如，拉莫三嗪已显示出减少在健康人志愿者中由开他敏(ketamine)所诱导的精神异常的症状，并且此外，在患者中的研究表明，所述药物可增强一些非典型抗精神病药物(诸如氯氮平(clozapine)或奥氮平(olanzapine))的抗精神病功效。假设在这些精神障碍中的功效可能部分由于减少了过量的谷氨酸盐释放。谷氨酸释放的减少被认为是关键脑区(诸如额叶皮层)中钠通道抑制的结果。但是，与电压门控钙通道的相互作用也可能有助于这些药物的功效。

WO 2013/175205(Convergence Pharmaceuticals Limited)描述了(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐、硫酸盐和硫酸盐水合物，它们据称是电压门控钠通道的调节剂。本发明的目的是鉴定具有有利性质的所述化合物的替代盐。

发明内容

根据第一方面，本发明提供式(I)化合物，其为7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮的药学上可接受的盐：