[发明专利]预测对FGF-18化合物反应性的代谢生物标志物

说明书

本发明涉及与软骨疾病治疗之前或期间FGF‑18化合物临床反应相关的生物标志物。尤其，本发明涉及血液、血清、滑液或尿液中可用于诊断和治疗软骨疾病的特定蛋白质。本发明还公开了与FGF‑18化合物治疗的软骨反应有关的特定蛋白质以及基于这些蛋白质的表达谱的诊断工具和试剂盒。因此，本发明可用于在开始用FGF‑18治疗之前或在治疗期间预测FGF‑18化合物治疗的效果。它可以用于选择/鉴定可用FGF‑18化合物关节内给药来治疗的对象。这些生物标志物用于诊断可增加对象受益并降低风险。

发明领域

本发明总体上涉及遗传药理学，具体涉及与软骨疾病治疗之前或期间FGF-18化合物临床反应相关的生物标志物。尤其，本发明涉及血液、血清、滑液或尿液中可用于诊断和治疗软骨疾病的特定蛋白质。

本发明还公开了与FGF-18化合物治疗的软骨反应有关的特定蛋白质以及基于这些蛋白质的量或表达谱的诊断工具和试剂盒。因此，本发明可用于在开始用FGF-18治疗之前或在治疗期间预测FGF-18化合物治疗的效果。它可以用于选择/鉴定可用FGF-18化合物关节内给药来治疗的对象。这些生物标志物用于诊断可增加对象受益并降低风险。

背景技术

软骨疾病广义上指以结缔组织代谢异常和退化为特征的疾病，受累身体部位的疼痛、僵硬和运动受限使得情况加重。这些疾病可能是由于病变或可能是创伤或损伤的结果。软骨疾病包括但不限于骨关节炎(OA)、软骨损伤(包括软骨和关节的运动损伤以及外科手术例如微骨折损伤)。成熟的软骨自我修复能力有限，这主要是因为成熟软骨细胞由于没有血管几乎没有增殖能力。并且，软骨营养不良，氧压力低。由损伤或疾病引起的受损软骨特别是关节软骨置换是医生的一大难题，现有外科治疗方法被认为结果难以估测，且仅在有限的时间内有效。所以，大多数较年轻患者要么不求医，要么被建议尽可能推迟治疗。必需治疗时，标准程序因年龄而不同，可以是全关节置换，软骨切片移植或骨髓刺激技术(例如微骨折)。微骨折是一种经济且常用的方法，包括采用骨髓源干细胞的软骨下骨渗透来刺激软骨沉积。然而，已经表明，该技术不能充分修复软骨缺损，并且形成的新软骨主要是纤维软骨，导致功能和生物力学不足或改变。实际上，纤维软骨不具有相同的耐久性，并且可能无法正确粘附至周围的透明软骨。因此，新合成的纤维软骨可能更容易破损(预期时间：5-10年)。

对于患有骨关节炎的对象，非手术治疗主要包括物理疗法、改变生活方式(例如增加体育锻炼)、支持装置、口服和注射药物(例如非甾体类消炎药)、助行器和对症药物处理。一旦这些治疗失败，手术(例如关节置换)将成为对象的主要选择。胫骨或股骨截骨术(切开骨头以重新平衡关节磨损)可以减轻症状，帮助维持积极的生活方式，并延迟全关节置换的必要。全关节置换可以缓解晚期骨关节炎的症状，但通常需要患者生活方式和/或活动水平的重大改变。

当前，市场上的药物治疗主要是针对镇痛。目前还没有可以通过商业途径获得的治疗方法可以修复或延缓软骨损伤(参见Lotz，2010)。

成纤维细胞生长因子18(FGF-18)是FGF家族的成员，与FGF-8和FGF-17关系较近。已知FGF-18是软骨细胞和成骨细胞的增殖剂(Ellsworth等，2002；Shimoaka等，2002)。FGF-18曾被提议单独(WO2008023063)或与透明质酸联合(WO2004032849)用于治疗软骨疾病，例如骨关节炎和软骨损伤。

斯非福明(Sprifermin)是人FGF-18的截短形式，正处于治疗骨关节炎和软骨损伤的临床试验中(更多细节可见例如NCT01033994、NCT00911469和NCT01066871)。目前，斯非福明的给药方案为每周一次、共3周(一个治疗周期)，该药物通过关节内注射给药。该治疗周期可以重复。该给药方案记载于WO2008/023063。