[发明专利]口服苯达莫司汀制剂

说明书

本发明涉及口服药物组合物，其包含苯达莫司汀与修饰的环糊精例如甲基‑β‑环糊精或羟丙基‑β‑环糊精的组合。令人惊奇地发现，在本发明的上下文中，这种组合物显示出显著改善的口服生物利用度，这使得它们特别有利于口服治疗应用，例如用于治疗癌症。

本发明涉及口服药物组合物，其包含苯达莫司汀与修饰的环糊精，例如甲基-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精的组合。令人惊奇地发现，在本发明的上下文中，这种组合物显示出显著改善的口服生物利用度，这使得它们特别有利于口服治疗应用，例如用于治疗癌症。

盐酸苯达莫司汀[即4-(5-(双-(2-氯-乙基)-氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酸盐酸盐]首次由Ozegowski等人在1963合成，并且在上世纪60年代由前德意志民主共和国(GDR)的Jenapharm开发为抗癌药(Ozegowski W等人,J Prakt Chem,1963,20,178-186；Ozegowski W等人,Zentralbl Pharm,1971,110,1013-1019)。苯达莫司汀合并了氮芥基团的烷化活性和苯并咪唑骨架的抗代谢物特性。它具有二-(氯乙基)-胺基团，该基团能够使得DNA链交联烷基化。

盐酸苯达莫司汀(C₁₆H₂₁N₃Cl₂O₂·HCl；MW：394.7Da)

苯达莫司汀的氮芥基团易于化学水解，特别是在中性或碱性pH值下，由此导致形成基本上无活性的单-和5-(双-(2-羟基乙基)-氨基)-取代的苯达莫司汀衍生物(参见流程1)。在酸性pH下可以防止或减少水解分解，因为氮原子的质子化导致苯达莫司汀亲核性下降，因此形成氮丙啶鎓离子的倾向显着降低。在高浓度氯化物存在下，水解速率也下降(Maas B等人,Pharmazie,1994,49(10),775-777)。

流程1：苯达莫司汀的I期代谢(CYP1A2)和化学水解。

除在向患者施用药物期间已经开始的氮芥基团化学水解外，苯达莫司汀还在血浆中形成I期和II代谢物，如文献中所述(Darwish M等人,Cancer Chemother Pharmacol,2015,75,1143-1154)。特别是CYP1A2被认为与两种已知的活性I期代谢物N-去甲基-苯达莫司汀和γ-羟基苯达莫司汀(M3代谢物)的形成有关(参见流程1)(Teichert J等人,CancerChemother Pharmacol,2007,59(6),759-770)。关于II期代谢物，先前将N-乙酰基-L-半胱氨酸结合物的胆汁排泄描述为苯达莫司汀的消除机制(Teichert J等人,Drug MetabDispos,2005,33(7),984-992；Teichert J等人,Drug Metab Dispos,2009,37(2),292-301)。

苯达莫司汀的第一次临床试验于1965年进行，用于治疗肿瘤学中的几种适应症，尤其是血液系统恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌和卵巢癌。Jenapharm于1971年在前东德注册了一种名为Cytostasan的注射用粉末制剂。德国统一后，该产品自1991年以来一直以其目前的制剂销售，主要以商品名Ribomustin^TM销售，并因此在欧洲注册。注射用盐酸苯达莫司汀粉末自2008年以来以商品名Treanda^TM在美国上市，由Teva注册(Werner W等人,Onkologie,2013,36(增刊1),2-10)。已发布的信息表明，Eagle Pharmaceuticals,Inc.于2013年开发了一种不同的“快速和方便”制剂。新的静脉注射制剂现在可以以用丙二醇、聚乙二醇400和硫代甘油配制的100mg/4mL非水溶液的形式得到。