[发明专利]治疗淀粉样蛋白沉积疾病的方法和组合物

说明书

本发明提供一种使用嵌合(例如小鼠‑人)抗体治疗淀粉样蛋白沉积疾病的方法和医药物组成物，包含通过施用包含嵌合的抗淀粉样蛋白原纤维抗体的医药物组成物来治疗心脏受累的淀粉样蛋白沉积疾病的方法。本发明的方法可以仅在治疗后三周内，改善被诊断为患有心脏受累的轻链淀粉样蛋白轻链淀粉样变性(Amyloid light chain amyloidosis，ALA)的患者的心肌功能。

引用EFS-WEB提交的序列表

序列表“8441-0009-1-_ST25”的ASCII文本文件的内容，大小为17.4kb，创建于2018年6月15日，并通过EFS-Web与本申请一起以电子方式提交，在此全部引用作为参考。

政府权利

本发明是在美国政府的支持下，由食品和药物管理局(Food and DrugAdministration，FDA)授予的FD-U-005110资助完成。因此，美国政府对此处描述和要求保护的发明享有某些权利。

要求优先权

本申请要求2017年8月1日提交的美国临时专利申请62/539,821、和2018年3月2日提交的美国临时专利申请62/637,609的优先权，其全部内容通过引用并入在此。

技术领域

本发明是关于用于治疗淀粉样蛋白沉积疾病的人源性和嵌合(例如，小鼠-人)抗体及其抗原结合片段、包含此类抗体的医药组成物、以及以所述抗体和所述医药组成物治疗淀粉样蛋白沉积疾病的方法，特别是原发性(AL)淀粉样变性病。本发明另外是关于以淀粉样蛋白原纤维反应性抗体治疗淀粉样蛋白沉积疾病的方法。特别地，本发明关于改善被诊断为患有发生在心脏的淀粉样蛋白轻链淀粉样变性(ALA)的患者的心肌功能的方法(即，淀粉样蛋白沉积在心脏中或其周围)。此种的患者可能具有包含轻链λ淀粉样蛋白或轻链κ淀粉样蛋白的ALA沉积物。此外，所述患者可能患有血液可控制或不受控制的疾病。

背景技术

以下揭示仅是为了提供帮助读者理解本发明，并且不被认为是为了描述或构成其现有技术。

天然的抗体通常是由约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，其是由两条相同的轻链和两条相同的重链所组成，其中每条轻链透过一个二硫键与重链相连，而两条重链之间额外的二硫键的数量随着不同的抗体的同种型而有不同。最简单的同种型抗体是IgG，其仅包含两条轻链及两条重链，且其中两条重链仅透过两个二硫键连接。每条重链的一端具有一个可变区域(V_H)，其带有多个相邻的恒定区域：而每条轻链的一端也具有可变区域(V_L)，且其另一端具有恒定区域。抗体中轻链及重链的每个可变区域都包含三个区段，称为互补决定区(Complementarity-determining regions，CDR)或高度变异区。轻链中的每个互补决定区与相邻重链中所相应的互补决定区共同形成抗体的抗原结合位点。轻链主要有κ与λ两种类型，属于哪种类型是取决于其恒定区域，κ与λ轻链均可与任何不同的重链互相结合。

淀粉样蛋白轻链淀粉样变性(AL淀粉样变性、AL或ALA)，或者也可称为原发性淀粉样变性，是在美国最常见的全身性淀粉样变性的形式；其中，术语“淀粉样变性”是指一组具有共同特征的疾病，即病理性不可溶解的纤维蛋白在器官及组织中的细胞外沉积(Rodney，et al.-NEJM，25：898)。淀粉样变性是由于人体内产生抗体的细胞的功能异常而引起的，这种异常会导致蛋白纤维异常地产生，且所述蛋白纤维会在器官和组织中聚集形成不可溶的淀粉状沉积物。淀粉样变性的类型是由形成原纤维沉积物的前驱蛋白的性质所决定的。在原发性淀粉样变性中，原纤维包含免疫球蛋白轻链的片段，而在继发性淀粉样变性中，原纤维则包含淀粉样蛋白A蛋白。淀粉样变性较现代的分类是基于形成原纤维沉积物的前驱血浆蛋白的性质而决定的。