[发明专利]用于CT成像的碘化脂肪酸的纳米乳剂

说明书

本发明涉及一种由脂肪酸衍生物制成的碘化CT造影剂，用于非侵入性地可视化和定量棕色和/或米色脂肪组织(BAT)或用于对受试者的心脏和/或肝脏成像。有利地，该造影剂将被口服摄取，这是CT成像中的突破。与PET相比，CT的图像分辨率显著增强。

技术领域

本发明涉及由脂肪酸衍生物制成的碘化的CT造影剂，其用于棕色和/或米色脂肪组织的非侵入性可视化和定量或用于对受试者的心脏和/或肝脏进行成像。有利地，该造影剂将被口服摄取，这是CT成像中的突破性进展。与PET相比， CT的图像分辨率显著增强。

背景技术

肥胖症是重要的健康问题。其主要后果之一是2型糖尿病发展。它主要是由于高糖饮食和高脂肪以及缺乏锻炼，因此能量消耗不足。这种过量的能量摄入主要作为甘油三酯储存在白色脂肪组织(WAT)中。抵消这种过量的能量摄入的一个选项可能是迫使能量消耗增加，以补偿这种高热量摄入。许多研究表明，棕色脂肪组织(BAT)或米色脂肪组织将过量的能量作为热量耗散，从而增加了能量消耗。还已经表明，即使BAT主要存在于冬眠动物中，它也存在于人类婴儿以及成人中。

棕色脂肪组织或米色细胞消耗葡萄糖和脂肪酸，并将它们耗散为热量，以此方式减少脂肪酸循环¹，并改善葡萄糖代谢。在BAT中，命名为解偶联蛋白1 (UCP1)的蛋白质负责将该能量耗散为热量。存在于线粒体内膜中的该蛋白可解开呼吸链，从而减少ATP的产生并将过量的质子梯度耗散为热量。最近，表达UCP1的脂肪细胞已显示存在于白色脂肪组织(WAT)中，并已命名为“米色”或“BRITE”脂肪细胞¹。不幸的是，与棕色脂肪细胞相比，它们的作用和活性以及它们在代谢中的角色仍然知之甚少。这个问题非常有趣，因为成人似乎只有很少的BAT，而在皮下WAT中有许多可诱导的米色脂肪细胞²。

WAT褐变剂的开发和评估越来越重要。因此，在体内且随着时间的推移评价这些剂对米色和棕色脂肪细胞的存在和功能的作用的方法变得至关重要。¹⁸FDG-PET是评估棕色脂肪组织的主要成像方式，但存在一些局限性¹。虽然葡萄糖在BAT活化后摄取，但主要底物被认为是脂肪酸³。因此，通过¹⁸FDG-PET 测量的葡萄糖摄取可在生理学上显著的条件(如轻度冷暴露)下低估BAT活性。此外，一些病理状况(例如2型糖尿病(T2D)的胰岛素抗性)可能减少用¹⁸FDG-PET进行的BAT活性的定量或使所述定量出现偏差。此外，已经测试了 PET的脂肪酸示踪剂(例如¹⁸F-氟-硫杂十七烷酸(18FTHA))⁴用于BAT成像，但似乎在人体中的信号很低。

碘油(在美国标为“Ethiodol”)，也称为“乙碘油”，是一种通过注射用作不透射线造影剂的罂粟籽油，其用于在放射研究中描绘结构轮廓。在化疗栓塞应用中，它也被用作后续成像的造影剂。碘油也被用于淋巴管造影术、淋巴系统成像。它在胃静脉曲张栓塞(gastric variceal obliteration)中还有一个额外的用途，即作为不影响氰基丙烯酸盐聚合的稀释剂。

最近，人们越来越关注的是使用称为碘油冲洗(Lipiodol flushing)的方法将碘油用作治疗剂来治疗不明原因的不孕症。有少量研究表明，通过管冲洗媒介 (media)会使不明原因不孕症患者的生育能力短期上升。系统综述表明了生育力显著增加，尤其是在使用碘油冲洗时患有子宫内膜异位的妇女中。

在历史上，碘油经常被用作子宫输卵管造影术(HSG：一种确定输卵管通畅度的手术，其被用于生育力低下的研究)的造影剂。它在20世纪60年代到80年代变得不太常用，因为更现代的水溶性媒介给出的图像更容易解读。碘油还有一个重要的安全问题，即在过去，液体向静脉系统的内渗(泄漏)会引起并发症。乙碘油由碘和罂粟籽油的脂肪酸乙酯组成，所述罂粟籽油的脂肪酸乙酯主要为单碘硬脂酸乙酯和二碘硬脂酸乙酯。确切的结构尚不清楚。