[发明专利]用抗PD-L1抗体和溶瘤病毒治疗三阴性乳癌或结肠直肠癌伴随肝转移

说明书

本文提供了对患有三阴性乳癌或结肠直肠癌的受试者进行治疗的方法。在示例性实施例中，该方法包括向该受试者施用溶瘤病毒(例如，拉‑他利莫近)和抗PD‑L1抗体(例如，阿特珠单抗)的组合。在示例性方面，该溶瘤病毒以初始剂量、随后以第二剂量向该受试者施用，其中该初始剂量低于该第二剂量。在示例性方面，该溶瘤病毒以肝内方式向该受试者施用。

相关申请的交叉引用

本文根据35U.S.C.§119(e)要求2017年8月7日提交的美国临时专利申请号62/542,046的权益，并且其披露内容通过引用特此并入本文。

通过引用结合以电子方式提交的材料

通过引用整体并入的是与本文同时提交的计算机可读核苷酸/氨基酸序列表，其鉴定如下：23千字节ACII(文本)文件名称“51358A_Seqlisting.txt”；创建于2018年7月23日。

背景技术

全世界乳癌的发病率有所不同，并且在全球大多数区域内的死亡率在每100,000名女性中10和20名之间(Youlden等人,2012)。根据监测、流行病学、和最终结果(SEER)计划，每年在美国有约232,000名女性被诊断患有乳癌，并且40,290名女性死于乳癌。三阴性肿瘤占所有侵袭性乳癌的约15％(Foulkes等人,2010)。在转移性三阴性病例中，第一远程部位为肺(40％)、脑(30％)、肝(20％)和骨(10％)(Foulkes等人,2010)。在随后转移的情况下，在至多50％患有转移性三阴性乳癌的女性中，肝被诊断为转移部位(Lin等人,2008)。根据SEER数据库，估计转移性三阴性乳癌的5年存活率为约22％。三阴性乳癌的发病率在具有生殖系乳癌易感基因1(BRCA1)突变和非洲血统的患者中增加。三阴性乳癌通常是侵袭性肿瘤，与其他乳癌亚型相比，具有高比率的远程转移和更差的疾病特异性存活率(Dent等人,2007；Haffty等人,2006)。具有三阴性表型的肿瘤具有作为潜在治疗标靶的特定特征(例如，它们显示受损的脱氧核糖核酸(DNA)修复机制、和增加的基础相关和增殖相关的标记表达)。

三阴性乳癌内存在显著的异质性。一项分析基因表达谱的研究鉴定了6种亚型，其中一种是富集参与免疫细胞过程的基因的免疫调控亚型，该免疫细胞过程包括免疫细胞信号传导、细胞因子信号传导、抗原加工和呈递、以及通过核心免疫信号转导路径的信号传导(Lehmann等人,2011)。另外，肿瘤免疫浸润物的临床重要性一直是三阴性乳癌研究的新兴领域，其中免疫浸润物的数量增加似乎预测化疗的反应和新辅助环境中的存活率的提高，并且是辅助环境中的预后因素(Adams等人,2014；Dieci等人,2014；Ono等人,2012)。

数据指示PD-1/PD-L1路径阻断在患有转移性三阴性乳癌患者中具有临床活性。PD-L1在约20％患有三阴性乳癌的患者中表达，并且用抗PD-1和抗PD-L1剂(例如，派姆单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、或纳武单抗(nivolumab))进行的治疗目前在若干正在进行的试验中处于研究中。