[发明专利]SMA的新疗法

说明书

本发明涉及用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的7‑(4,7‑二氮杂螺[2.5]辛‑7‑基)‑2‑(2,8‑二甲基咪唑并[1,2‑b]哒嗪‑6‑基)吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮，用于治疗SMA的其药物组合物，其治疗方法。

本发明涉及用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的7-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，用于治疗SMA的其药物组合物，其治疗方法。

脊髓性肌萎缩症(SMA)以其最广泛的含义描述了以脊髓和脑干中进行性运动神经元损伤为特征的一组遗传性和获得性中枢神经系统(CNS)疾病，其造成肌无力和肌萎缩。SMA的特征在于α运动神经元自脊髓前角的变性，导致肌萎缩并且导致瘫痪。因此，此α运动神经元变性实质上损害患者的至关重要的预后。在健康受试者中，这些神经元将来自大脑的信息传递给肌肉，导致后者的收缩。在缺乏这样的刺激下，肌肉萎缩。随后，除了肌肉，并且更特别地躯干、上臂和大腿的全身无力和萎缩之外，这些病症可能伴随严重呼吸问题。

婴儿SMA是这种神经退行性病症的最严重形式。症状包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、柔弱或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、肺或咽喉中分泌物积累、摄食困难和对呼吸道感染敏感度增加。腿部趋向于比手臂更无力，并且不能达到发育标志，诸如抬头或坐起。一般地，症状出现得越早，寿命就越短。由于运动神经元细胞恶化，所以随后不久出现症状。所述疾病的严重形式是致命的，并且所有形式均无已知的治愈。SMA的进程直接与运动神经元细胞恶化速度和所导致的无力严重度相关。患有严重形式的SMA的婴儿由于支持呼吸的肌肉无力而经常死于呼吸疾病。患有较轻形式的SMA的儿童存活时间较长，尽管他们可能需要广泛的医疗支持，尤其是处于病症谱的更严重末期的那些患者。SMA病症的临床谱已被分成下以下五组：

1)0型SMA(子宫内SMA)是疾病的最严重的形式并且在出生前开始。通常，0型SMA的首次症状是可以首先在妊娠30至36周之间观察到的胎儿运动减少。出生后，这些新生儿很少运动并且吞咽和呼吸困难。

2)I型SMA(婴儿SMA或韦-霍二氏病(Werdnig-Hoffmann disease))在0至6个月之间出现症状，该类型的SMA也是非常严重的。患者无法获得坐下的能力，并且死亡通常在没有呼吸支持的头2年内发生。

3)II型SMA(中度SMA)的发病年龄在7-18个月。患者获得无支持坐下的能力，但是无法独自站立或行走。该组的预后很大程度上依赖于呼吸参与的程度。

4)III型SMA(青少年SMA或库-韦二氏病(Kugelberg-Welander disease))通常在18个月后确诊。3型SMA个体在其病程期间在某些时候能够独立行走，但在青年或成年期间常常会坐轮椅。

5)IV型SMA(成年发病的SMA)。无力通常在青春期后期在舌、手或足中开始，然后发展至身体的其他区域。成年SMA的过程更缓慢并且对预期寿命几乎没有影响。

脊髓性肌萎缩症的所有形式都伴随着在神经元自脊髓前角的变性之后的进行性肌无力和萎缩。SMA当前构成婴儿死亡率的最常见原因之一。其同样在世界的所有地区影响女孩或男孩，患病率在1/6000至1/10000之间。

目前尚无批准的提供稳定或改善运动功能的针对SMA的口服治疗。目前正在非临床和临床环境中研究几种候选药物(Lewelt A等,Curr Neurol Neurosci Rep.2012；12:42-532；Arnold等,Muscle Nerve.2015；51:157-67)和最近，nusinersen已在美国，欧盟和其他司法管辖区获得批准，其是一种鞘内注射施用的反义寡核苷酸，可促进SMN2 pre mRNA中外显子7的包含。