[发明专利]可前药化抗体、其前药以及使用和制备方法

说明书

一种前药化抗体，其具有封闭部分，该封闭部分介由具有可切割部分的接头附接于该抗体的重链或轻链上的Cys。该封闭部分抑制该抗体与其抗原的结合。所述可切割部分的切割释放所述封闭部分，并恢复所述抗体与其抗原结合的能力。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年8月16日提交的美国临时申请系列号62/546,252的35 U.S.C.§119(e)下的权利，其公开内容通过提述并入本文。

序列表

通过提述将命名为“170731_SEQT_13002WOPCT_YC.txt”序列表整体并入本文，该序列表包含SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:16，其包括本文公开的核酸和/或氨基酸序列。序列表已经经由EFS-Web以ASCII文本格式提交，因此构成了其文件和计算机两种可读形式。序列表于2017年7月31日使用PatentIn 3.5首次创建，大小约为17KB。

发明背景

此发明涉及可前药化抗体、其前药，以及制备和使用此类抗体及其前药的方法。

治疗性抗体可用于治疗多种疾病，尤其是癌症和炎症性病况。已经收到监管机构上市许可的治疗性抗体的实例包括伊匹单抗(ipilimumab，)、纳武单抗(nivolumab，)、曲妥珠单抗(trastuzumab，)、西妥昔单抗(cetuximab，)、利妥昔单抗(rituximab，)、英夫利昔单抗(infliximab，)和阿达木单抗(adalimumab，)。通常，治疗性抗体–像其它抗体一样–通过以高特异性和亲和力与其分子靶标(抗原)结合而起作用，从而启动与其治疗作用有关的细胞过程。

前药可用于降低治疗剂的脱靶副作用。前药是治疗剂的一种活性较低的形式，但其可以在靶组织或靶标处或附近转化为活性治疗剂。通常，通过将可降低治疗剂活性的部分共价附着于治疗剂来实现前药化。靶位点处存在的某种因素或药剂(低pH、酶、缺氧等)在靶位点处去除封闭部分，可恢复治疗剂的活性。参见，例如：Trouet等2004、Stagliano等2013、Rodeck等2010和Lauermann 2014。

与其他治疗剂(诸如小分子药物)的情况一样，对于治疗性抗体，希望通过阻碍其对疾病治疗的靶组织或器官以外的组织或器官的作用来降低或消除其副作用。经典的抗体是Y形的二聚体蛋白质，每个半二聚体都由两条链(一条重链和一条轻链)组成，如图1中所示的。通常，两个半二聚体是相同的，并且通过二硫键彼此共价连接。抗体与其抗原的结合相互作用通过抗体的互补决定区(CDR)实现，在每条重链和轻链上的可变区中有三个CDR(CDR1、CDR2和CDR3)。重链可变区和轻链可变区(在图1中分别标记为V_H和V_L)位于每个蛋白质链的氨基末端附近。

对于抗体前药化，由于V_H和V_L区存在负责抗原相互作用的CDR，因此是封闭部分的可能附着位点。例如，Polu和Lowman 2014公开了通过将掩蔽肽附着于抗体轻链的N末端来前药化抗体。涉及抗体前药化的其它公开包括：Stagliano等2016、Williams等2015、Lowman等2014、Lowman等2015b和Daugherty等2015。已经实现前药化的抗体包括针对以下这些抗原的抗体：EGFR(Desnoyers等2013、Lowman等2015a、Lowman等2017)、JAGGED 1/2(West等2015)、白介素-6受体(West等2016a)、组织因子途径抑制剂(Wang等2016)、CD3(Dennis等2016)、PDL1(West等2016b)、CD166(West等2016c)、CD71(Sagert等2016b)、PD1(Tipton等2017)和ITGA3(Sagert等2016a)。

本文讨论的文档中一部分是通过第一作者或发明人和出版年代援引的。它们的完整书目引用信息在此说明书末尾的“参考文献”部分中列出。

发明简述