[发明专利]HLA组织匹配及用于其的方法

说明书

设想的系统和方法使用高准确度的计算机HLA分析，以便建立适合于移植，特别是干细胞和实体器官移植的移植匹配数据库。

本申请要求2017年9月6日提交的序列号为62/554,655的美国临时申请的优先权。

技术领域

本发明的领域是用于移植前组织匹配的系统和方法，尤其涉及计算机HLA确定。

背景技术

以下描述包括可用于理解本发明的信息。并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者任何具体或隐含引用的出版物是现有技术。

HLA分型在移植各种实体器官和干细胞的实践中仍然是关键的，并且存在本领域已知的各种系统和方法来确定患者的HLA分型。最通常地，使用湿化学/血清学方法或经由核酸分析，特别是测序或基于PCR的方法来进行HLA分型。这些方法在许多情况下是令人满意的，并且将提供相对准确的结果。然而，最常见的方法将需要大量时间并且通常相对昂贵，尤其是在要分析大量群体的情况下。

为了解决与常规方法相关的至少一些缺点，如US2011/0117553中所述可以采用巢式/串联PCR，其通常使用原始血液样品。在如US2003/0165884中所教导的适于高通量测定的其他方法中，采用组合式扩增和基因座特异性捕获探针。类似地，US7917297描述了在固相上的各种不同捕获核苷酸的阵列以能够快速分析。遗憾地是，由于HLA等位基因之间的杂交差异通常仅仅是非常小的，这种系统通常不能进行高度准确的HLA确定。本文中的所有出版物和专利申请通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指示为通过引用并入。当并入的参考文献中的术语定义或使用与本文提供的该术语定义不一致或相反时，适用本文提供的该术语定义，并且不适用参考文献中对该术语的定义。

最近，描述了计算机实施的方法，其使用例如外显子组测序数据来确定HLA分型，如US 2016/0125128中所讨论的。在其他实例中，如US 2015/0110754中所教导的，采用序列数据的概率分析来确定最可能的HLA分型，并且WO2017/035392描述了使用德布鲁因(DeBruijn)图的计算机分析。值得注意的是，这些方法相对较快，但尚未采用于较大样品群体。

因此，尽管本领域已知有各种用于HLA分型的系统和方法，但仍需要提供用于HLA分型，特别是计算机HLA分型的改进的系统和实施方式。

发明内容

本发明的主题提供其中对大量样品进行HLA分析以提供生物信息学数据库的设备、系统和方法，该数据库有助于鉴定供体/受体匹配。例如，当对于液体肿瘤需要骨髓干细胞移植时，首先建立所有骨髓和脐带血供体的完整和详细的HLA分析。然后，这种独特的数据库可以用作任何需要骨髓或脐带血捐献的受体的生物信息学通用引擎。在另一个实例中，对于实体器官移植，对等待移植的所有受体进行完整的先验序列分析以确定HLA分型。一旦供体器官可用，该数据库可以成为最精细的HLA水平(包括次要等位基因和罕见等位基因)的通用匹配引擎。因此，应该理解，本文所提出的系统和方法对大量供体和/或受体以高度准确和全面的水平提供供体和受体的快速匹配。

在本发明主题的一个方面，发明人设想了一种匹配供体组织和受体组织的方法，其包括获得多个供体样品的组学数据的步骤，其中每个样品是脐带血或骨髓样品，以及使用计算机算法确定每个供体样品的HLA分型以获得供体登记档(donor registry)的另一步骤。在又一步骤中，使用供体登记档以将供体样品(例如，脐带血)之一鉴定为相容于具有匹配的HLA分型的受体。

同样，在本发明主题的另一方面，发明人设想了匹配供体组织和受体组织的方法，其包括获得多个受体的组学数据的步骤，其中每个受体是实体器官受体，以及使用计算机算法确定每个受体的HLA分型以获得受体登记档的另一步骤。在又一步骤中，使用供体登记档以将受体之一鉴定为相容于具有匹配HLA分型的供体器官(例如，肺、肝、心脏或皮肤)。