[发明专利]作为激活素受体样激酶抑制剂的取代的吡咯并吡啶

说明书

本文描述了抑制ALK2及其突变体的化合物、包含此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物和组合物的方法。

本公开涉及激活素受体样激酶-2(ALK2)的抑制剂。

本申请要求于2017年10月18日提交的美国临时专利申请号62/574,200的优先权，该专利申请以其全部内容并入本文。

通过激活素A受体I型基因(ACVR1)编码激活素受体样激酶-2(ALK2)。ALK2是骨形态发生蛋白(BMP)途径中的丝氨酸/苏氨酸激酶(Shore等人,Nature Genetics 2006,38:525-27)。它结合至包含骨形态发生蛋白(BMP)的复合物并负责转导BMP信号。ALK2中的某些突变导致激酶是组成型活性的并且与多种疾病有关。进行性肌肉骨化症(fibrodysplasiaossificans progressiva)(FOP)是一种罕见的严重损害健康的可遗传病症，其特征为骨骼外位点的进行性异位骨化。患有这种疾病的个体经历显著降低的移动性并且寿命缩短。当前的疗法受限于改善表征该疾病的肿胀(急性发作)。

所有FOP患者在ACVR1基因中具有杂合激活突变。此外，绝大多数FOP患者具有相同的ALK2突变，R206H。表达ALK2-R206H的转基因小鼠概括了人疾病的主要特征，其包括下肢中拇指畸形以及炎性浸润和肌细胞凋亡，以及随后通过软骨内途径的异位骨形成(Chakkalakal等人,J Bone miner Res.2012,27(8):1746-1756)。已开发了第二种工程化的小鼠系，其表达肌肉中激活的ALK2-Q207D变体并且表型模拟人FOP的主要特征。使用BMP受体1型激酶抑制剂对这些小鼠的处理导致SMAD信号转导的抑制以及异位性骨化和相关功能损害的降低(Fukuda等人,Genesis 2006,44,159-167)。ALK2中与FOP有关的其它突变包括(但不限于)L196P、PF197-8L、R202I、R258S、R258G、G328A、G328W、G328E、G328R、G356D和R375P(Kaplan等人,Hum Mutat.2009,30(3):379-390；Gregson等人,Bone2011,48:654-658；Kaplan等人,Am J Med Genet 2015,167:2265-2271；Petrie等人,PLoS One 2009,4(3):e5005；Bocciardi等人,Eur J Hum Genetics 2009,17:311-318；Pacifici andShore,CytokineGrowth Factor Reviews 2016,27:93-104)。

在某些情况下，还可以在野生型ALK2的人中引起异位骨化(HO)。这些情况可以包括骨软骨瘤、大手术干预、创伤(如头或胚细胞损伤)、长期固定或严重烧伤。衰竭性HO可以发生在疾病，如多发性外生骨疣中。ALK2抑制剂可以潜在地作为用于治疗FOP以及其它由HO所引起的病况的有效疗法。

扩散型内因性脑桥神经胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma)(DIPG)是一种不具有有效治疗选项的罕见的，侵袭性的且通常致死的儿科脑干癌。由于其解剖学位置和扩散性，无法通过手术治疗DIPG。DIPG仅发生在幼童中，并且两年存活率为约小于10％。由于它们在脑干中的位置，DIPG对颅神经产生压力，从而导致复视、眼球运动控制困难，咀嚼和/或吞咽困难以及手臂和/或腿部无力，从而导致移动丧失和语言困难。随着肿瘤的发展，颅内压力升高，从而导致严重头疼、恶心/呕吐和疲劳。不同于多种其它儿科癌症，在过去几十年内，对于改善DIPG的治疗几乎无进展。在历史上，对于造成DIPG的促使因素的理解的缺乏阻碍了潜在新型治疗选项的鉴定。因此，对于DIPG治疗的医学需求非常高。最近的基因组鉴定已表明约25％的DIPG肿瘤具有体细胞杂合的ALK2激活突变。ALK2中与DIPG有关的突变包括(但不限于)R206H、G328V、G328W、G328E和G356D(Jones和Baker,Nature RevCancer 2014,14:651-661)。