[发明专利]β连环蛋白核酸抑制剂分子

说明书

本文提供了一种有效的优化的β‑连环蛋白核酸抑制剂分子，其具有独特的修饰核苷酸模式。还提供了降低β‑连环蛋白表达的方法和组合物以及治疗癌症的方法和组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年10月18日提交的名为“BETA CATENIN NUCLEIC ACIDINHIBITOR MOLECULE”的美国临时专利申请号62/573,999和2018年1月5日提交的名为“REDUCING BETA-CATENIN AND IDO EXPRESSION TO POTENTIATE IMMUNOTHERAPY”的美国临时专利申请号62/614,206的优先权，该两案的全部内容是以引用的方式整体并入本文。

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子提交并且特此以引用的方式整体并入的序列表。所述ASCII拷贝创建于2018年10月11日，命名为0243_0008-PCT_SL.txt，且大小为19,219字节。

背景

致癌基因β-连环蛋白是细胞中Wnt信号传导的关键介质。β-连环蛋白在多个细胞位置发挥若干种细胞功能，所述细胞位置包括细胞质膜(在此处β-连环蛋白有助于细胞间粘附复合物的稳定)、细胞质(在此处β-连环蛋白水平受到调控)以及细胞核(在此处β-连环蛋白参与转录调控和染色质相互作用)。

β-连环蛋白(由人体内的CTNNB1基因编码)中的突变与结肠直肠癌、硬纤维瘤、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、肝母细胞瘤、肾癌(维尔姆斯瘤(Wilms'tumor))、成髓细胞瘤、黑色素瘤、卵巢(子宫内膜样)癌、胰腺癌、毛母质瘤、前列腺癌、甲状腺(间变性)癌和子宫(子宫内膜)癌尤其相关(Polakis P.Genes Dev.14:1837-51；Samowitz等,Cancer Res.59:1442-4；Iwao等,Cancer Res.58:1021-6；Mirabelli-Primdahl等,Cancer Res.59:3346-51；Shitoh等,JClin Path.52:695-6；Tejpar等,Oncogene 18:6615-20；Kitaeva等,CancerRes.57:4478-81；Sparks等,Cancer Res.58:1130-4；Miyaki等,Cancer Res.59:4506-9；Park等,Cancer Res.59:4257-60；Huang等,Am J Pathol.155:1795-801；Nhieu等,Am JPathol.155:703-10；Legoix等,Oncogene18:4044-6；Jeng等,Cancer Lett.152:45-51；Koch等,Cancer Res.59:269-73；Wei等,Oncogene19:498-504；Koesters等,CancerRes.59:3880-2；Maiti等,Cancer Res.60:6288-92；Zurawel等,Cancer Res.58:896-9；Gamallo等,Am J Pathol.155:527-36；Palacios及Gamallo Cancer Res.58:1344-7；Wright等,Int J Cancer82:625-9；Gerdes等,Digestion60:544-8；Chan等,Nat Genet.21:410-3；Voeller等,Cancer Res.58:2520-3；Garcia-Rostan等,Cancer Res.59:1811-5；Fukuchi等,Cancer Res.58:3526-8)。

β-连环蛋白/Wnt途径在超过80％的结肠直肠癌中被持续激活。β-连环蛋白/Wnt途径还在超过50％的肝细胞癌(HCC)患者中被持续激活。激活的Wnt信号传导和核β-连环蛋白与疾病复发和不良预后相关(Takigawa等,2008,Curr Drug Targets November；9(11):1013-24)。