[发明专利]基于抗CD47剂的卵巢癌疗法

说明书

本文提供了能够用于使用抗CD47抗体治疗卵巢癌的方法、药盒和组合物。所述抗CD47抗体能够单独使用或与一种或多种另外的剂如化学疗法组合使用。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年10月18日提交的美国临时申请号62/573,835的权益，所述临时申请特此出于所有目的以引用的方式整体并入。

序列表

本申请含有已经以电子方式以ASCII格式提交并且特此以引用的方式整体并入的序列表。所述ASCII副本创建于2018年9月26日，名称为41619WO_CRF_sequencelisting.txt并且大小为6,241字节。

背景技术

全世界绝大多数癌症是实体瘤。在2016年，据估计，在美国将有超过1,600,000人被新诊断为患有恶性实体瘤(Siegel等人(2016),Cancer statistics,2016.CA:A CancerJournal for Clinicians,66:7–30)。对于实体瘤的当前护理标准包括手术切除、放射疗法、细胞毒性化学疗法以及分子靶向的小分子和单克隆抗体(mAb)。尽管有这些疗法，但大多数患有转移性癌症的患者仍将死于所述疾病和/或治疗并发症。由于预先存在或出现的耐药性，靶向癌症的小分子作为单一剂的功效有限，并且通常对正常细胞表现出毒性。

治疗性抗体的开发已实质上影响了一些类型的癌症的治疗。常规地，这些重组蛋白特异性地结合癌细胞并阻断信号传导途径或标记它们以被免疫系统破坏。然而，仅针对少数癌症存在靶向抗体，即使是最有效的抗体也可能需要与常规化学疗法联合治疗，并且经常产生不完全的治疗应答。在许多患者中，疾病通过失去抗体靶标(当分子对于肿瘤细胞存活非必需时)或通过发展对肿瘤杀伤的耐药性而对抗体治疗产生耐药性。通常患者经历疾病复发。

CD47已被鉴定为通过先天免疫系统介导癌细胞逃避吞噬作用的关键分子。CD47似乎是一种不可或缺的手段，癌细胞(包括癌症干细胞)克服它们的吞噬前信号“吃掉我”的内在表达。从正常细胞进展至癌细胞涉及触发程序性细胞死亡(PCD)和程序性细胞除去(PCR)的基因和/或基因表达的变化。癌症进展中的许多步骤都颠覆了PCD的多种机制，并且显性抗吞噬信号CD47的表达可代表重要的检查点。

CD47的表达在来自大量不同人肿瘤类型的癌细胞的表面上增加，包括以下原发性恶性肿瘤：头颈部肿瘤、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、平滑肌肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。在鼠异种移植物研究中，已显示CD47阻断抗体通过实现吞噬作用和消除来自各种血液系统恶性肿瘤和若干实体瘤的癌症干细胞和癌细胞来抑制人癌症生长和转移。

CD47充当SIRPα的配体，它在吞噬细胞包括巨噬细胞和树突细胞上表达。当SIRPα通过CD47结合活化时，它起始信号转导级联反应，从而抑制吞噬作用。以这种方式，CD47通过向吞噬细胞传递显性抑制信号而充当抗吞噬信号。已经证明阻断性抗CD47抗体能够吞噬消除癌症干细胞和癌细胞。

在小鼠异种移植物中，CD47阻断抗体通过实现吞噬作用和消除来自各种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中的癌细胞来抑制人异种移植物肿瘤的生长和转移。此外，CD47阻断抗体与已确立的癌细胞靶向抗体利妥昔单抗、曲妥珠单抗和西妥昔单抗协同作用，以增强一些肿瘤类型中的治疗功效。

用于有效递送阻断CD47的抗体的方法具有临床意义，并且在本文中提供。

发明内容

本文公开了一种治疗患有上皮性卵巢癌的人受试者或减小所述人受试者的所述上皮性卵巢癌的大小的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗CD47剂。抗CD47剂可包括抗CD47抗体。