[发明专利]自身免疫性病症的治疗中的免疫蛋白酶体抑制剂和免疫抑制剂

说明书

本文提供了治疗自身免疫性疾病的方法，其包括向患有所述自身免疫性疾病的受试者施用免疫蛋白酶体抑制剂和免疫抑制剂。

背景技术

在真核生物中，蛋白质降解主要通过泛素-蛋白酶体途径介导，其中靶向破坏的蛋白质与76个氨基酸的多肽泛素连接。一旦被靶向，然后泛素化蛋白质就作为26S蛋白酶体的底物，所述蛋白酶体是多催化蛋白酶，通过其三种主要蛋白水解活性的作用将蛋白质切割成短肽。虽然在细胞内蛋白质转换中具有一般功能，但蛋白酶体介导的降解也在许多过程中起关键作用，如主要组织相容性复合物(MHC)I类抗原呈递、细胞凋亡、细胞生长调节、NF-κB活化、抗原加工和促炎信号的转导。

20S蛋白酶体是700kDa圆柱形形状多催化蛋白酶复合物，包含组织成四个环的28个亚基。在酵母和其它真核生物中，7个不同的α亚基形成外环并且7个不同的β亚基构成内环。α亚基充当19S(PA700)和11S(PA28)调节复合物的结合位点，以及由两个β亚基环形成的内部蛋白水解室的物理屏障。因此，在体内，蛋白酶体被认为以26S颗粒(“26S蛋白酶体”)存在。体内实验已经显示对蛋白酶体的20S形式的抑制可以容易地与对26S蛋白酶体的抑制相关。在颗粒形成期间切割活性位点β亚基的氨基端前序列使充当催化亲核试剂的氨基端苏氨酸残基暴露。负责蛋白酶体中的催化活性的亚基因此具有氨基端亲核残基，并且这些亚基属于N端亲核体(Ntn)水解酶家族(其中亲核N端残基为例如Cys、Ser、Thr和其它亲核部分)。此家族包含例如青霉素G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶(GAT)和细菌糖基天冬酰胺酶。通过使用不同的肽底物，已经针对真核生物20S蛋白酶体限定了三种主要蛋白水解活性：胰凝乳蛋白酶样活性(CT-L)，所述CT-L在大的疏水残基之后切割；胰蛋白酶样活性(T-L)，所述T-L在碱性残基之后切割；以及肽基谷氨酰基肽水解活性(PGPH)或半胱天冬酶样(C-L)，所述PGPH或C-L在酸性残基之后切割。在哺乳动物中，大多数细胞和组织表达“组成性蛋白酶体”，其中3个活性位点为分别对CT-L、C-L和T-L活性进行编码的β5、β1和β2。高阶脊椎动物还具有三个干扰素-γ诱导型β亚基(LMP7、LMP2和MECL1)，所述三个干扰素-γ诱导型β亚基分别取代其组成性蛋白酶体对应物β5、β1和β2，从而改变蛋白酶体的催化活性。主要蛋白酶体蛋白水解活性似乎由不同的催化位点贡献，因为抑制剂、β亚基中的点突变和γ干扰素诱导β亚基的交换在各种程度上改变了这些活性。

发明内容

本文提供了治疗患有自身免疫性疾病的受试者的方法，其包括以足以治疗所述自身免疫性疾病的量向所述受试者施用(a)免疫蛋白酶体抑制剂和(b)免疫抑制剂。在各种情况下，所述受试者是人。在一些情况下，所述自身免疫性疾病是狼疮性肾炎或全身性红斑狼疮(SLE)。在一些情况下，所述自身免疫性疾病是全身性血管炎或特发性炎性肌病。

在各种情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂同时施用，并且在一些情况下，可以共同配制。在一些情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂顺序地施用(例如，所述免疫蛋白酶体抑制剂在所述免疫抑制剂之前或之后施用)。

在各种情况下，施用所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂的疗效强于单独施用所述免疫蛋白酶体抑制剂或所述免疫抑制剂的疗效。在各种情况下，所述疗效通过蛋白尿或尿蛋白/肌酐比率相比于以下降低来展现：(a)未施用所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂的受试者或(b)在施用所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂之前的同一受试者。在各种情况下，所述受试者展现出所述尿蛋白/肌酐比率相比于所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂之前的受试者的所述尿蛋白/肌酐比率降低至少50％。在各种情况下，所述受试者在施用所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂之后展现出0.5或更低的尿蛋白/肌酐比率。