[发明专利]用于利用基因组数据分析中的亲缘关系的系统和方法

权利要求书

1.一种通过利用群体的亲缘关系来对所述群体中的遗传变异进行定相的方法，所述方法包括：

为所述样本中的一个或多个中的每一个建立祖先总纲命名；

生成对祖先总纲内的受试者的第一按血统身份估计；

独立于所述受试者的祖先总纲生成所述受试者的第二按血统身份估计；

基于所述第二按血统身份估计中的一个或多个，将所述受试者聚类为主要一级家族网络；

生成所述主要一级家族网络内的受试者的第三按血统身份估计；

合并所述第一按血统身份估计和所述第三按血统身份估计以获得合并的按血统身份估计；

基于所述合并的按血统身份估计来构建所述样本的次要一级家族网络，以及

根据所述合并的按血统身份估计和所述次要一级家族网络来定相所述变异是否为复合杂合突变(CHM)；或者根据所述合并的按血统身份估计和所述次要一级家族网络而将所述变异鉴定为从头突变(DNM)。

2.根据权利要求l所述的方法，其中合并所述第一按血统身份估计和所述第三按血统身份估计包括用所述第三按血统身份估计所独有的成对按血统身份估计来增强所述第一按血统身份估计。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中将所述变异定相为复合杂合突变(CHM)包括：

根据群体等位基因频率对所述变异进行定相；

去除在哈迪-温伯格平衡(HWE)之外或在同一样本中另一变异的10个碱基对之内或同时符合两种情况的变异；以及去除测序深度对质量的影响(QD)为约2或更小的SNP，或读段深度(DP)小于约5的SNP，或者交替等位基因平衡(AB)为约10％或更小的SNP，或它们的组合；以及去除QD为约2或更低的插入或缺失(INDELS)，DP小于约5的INDELS，或AB为约10％或更低的INDELS，或它们的组合；

选择剩余变异作为潜在复合杂合突变(pCHM)，其中在同一样本和同一基因中有一对或多对变异；以及

将pCHM定相为顺式或反式pCHM，然后将定相为反式pCHM的pCHM分类为CHM。

4.根据权利要求3所述的方法，其中将所述变异定相为复合杂合突变包括：

去除在哈迪-温伯格平衡(HWE)之外或在同一样本中另一变异的10个碱基对之内或同时符合两种情况的变异；以及去除测序深度对质量的影响(QD)为约3或更小的SNP，或读段深度(DP)小于约7的SNP，或者交替等位基因平衡(AB)为约15％或更小的SNP，或它们的组合；以及去除QD为约5或更低的插入或缺失(INDELS)，DP小于约10的INDELS，或AB为约20％或更低的INDELS，或它们的组合。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其还包括：

根据表型严重性对CHM进行评分，以及

选择每个样本的每个基因中具有最高表型严重性评分的CHM，以便当人类在同一基因中具有多于一个CHM时，鉴定出最有可能导致蛋白质功能抑制的CHM。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将变异定相为从头突变包括：

鉴定呈次要一级家族网络及其三联体的样本中的变异；

为呈三联体的亲本样本和对应的子代样本中的变异分配基因型似然度评分，计算变异为从头突变的概率，以及在计算出的概率具有统计学显著性时将变异鉴定为可能的从头突变；

鉴定呈三联体的子代样本中的变异，以及当在任一呈三联体的亲本样本中均不存在所述变异时，将所述变异鉴定为可能的从头突变；

通过以下方式过滤经鉴定的可能的从头突变：去除子代样本中的基因型质量(GQ)注释小于约35的可能的从头突变，或者在样本中交替等位基因计数(AC)为10或更大的可能的从头突变，或者子代样本中的读段深度(DP)小于约7且替代的DP小于约4的可能的从头突变，或者在任一亲本样本中等位基因平衡(AB)大于约2％的可能的从头突变，或者子代样本中的等位基因平衡(AB)小于约15％的可能的从头突变，或者子代样本中的AB大于约90％的可能的从头突变，或者在任一亲本样本中具有交替的等位基因纯合性的可能的从头突变，或它们的组合；以及

组合过滤的经鉴定的可能的从头突变，从而形成可能的从头突变数据集。