[发明专利]用于利用基因组数据分析中的亲缘关系的系统和方法

说明书

提供了用于鉴定群体中的复合杂合突变(CHM)和从头突变(DNM)的方法、非暂时性计算机实现的方法和系统。还提供了通过利用群体的亲缘关系来对群体中的遗传变异进行定相的方法。还提供了一种人类群体中亲缘关系的预测模型。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年9月7日提交的美国临时专利申请号62/555,597的权益，该美国临时专利申请的全部内容据此以引用方式并入。此外，2018年9月7日提交的标题名称为“System and Method for Predicting Relatedness in a Human Population(用于人类群体亲缘关系预测模型的系统和方法)”的共同待审的申请的全部内容也以引用方式并入。

技术领域

本公开总体上涉及用于分析基因组数据并使用大群体同期群中的亲缘关系将罕见的遗传变异与疾病和疾病易感性联系起来的方法和系统。更具体地，本公开涉及用于通过血统建立身份，以及将遗传变异定相(phasing)为复合杂合突变或从头突变的系统和方法。

背景技术

人类疾病状况不仅由环境因素导致并受到环境因素影响，而且还由遗传因素导致并受到遗传因素影响。因此，了解人类群体中的遗传变异对于了解人类疾病的病因和进展以及鉴定用于治疗这些疾病的新颖药物靶标非常重要。

关于这一点医疗保健群体的遗传研究特别有用，因为可获得广泛的医疗保健数据，这简化了对遗传变异如何影响人类疾病状况的研究。在过去，此类研究通常基于全基因组遗传连锁分析来绘制疾病基因座的图谱，一旦所述疾病基因座被鉴定出，就可以在分子水平上进一步详细分析所述疾病基因座。

在过去的几年中，高通量DNA测序技术的广泛可用性已允许对数十万人的基因组进行并行测序。在理论上，这些数据代表着可用于破译人类疾病的遗传基础的强大信息来源。然而，这些不断增长的数据集要求不断革新生物信息学工具和分析管线，以继续有效地处理这些极大的数据集。此外，亲缘关系和家族结构在这些大型数据集中的效用及其在变异的鉴定和表征中可利用的程度尚未得到充分认识和利用。

仍然需要用于分析大规模基因组数据的改进的生物信息学工具。本公开满足了该需求。

发明内容

在一个方面，本公开提供了通过利用群体的亲缘关系来定相群体中的遗传变异的方法，所述方法包括：从获自多个人类受试者的核酸序列样本的数据集中去除低质量的序列变异；为所述样本中的一个或多个中的每一个建立祖先总纲命名；从所述数据集中去除低质量样本；生成对祖先总纲内的受试者的第一按血统身份估计；独立于受试者的祖先总纲生成受试者的第二按血统身份估计；基于第二按血统身份估计中的一个或多个，将受试者聚类为主要一级家族网络；生成主要一级家族网络内的受试者的第三按血统身份估计；合并第一按血统身份估计和第三按血统身份估计以获得合并的按血统身份估计；基于合并的按血统身份估计来构建样本的次要一级家族网络；以及根据合并的按血统身份估计和次要一级家族网络来定相变异是否为复合杂合突变(compound heterozygous mutation，CHM)；或者根据合并的按血统身份估计和次要一级家族网络而将变异鉴定为从头突变(denovo mutation，DNM)。

在一些示例性实施方案中，合并第一按血统身份估计和第三按血统身份估计包括用第三按血统身份估计所独有的成对按血统身份估计来增强第一按血统身份估计。