[发明专利]一种用于制备肟菌酯的改进方法

说明书

本发明涉及一种用于制备式(I)的肟菌酯的改进方法，该方法简单、经济、高效、对使用者和环境友好，还具有较高产率和化学纯度的商业可行性。

技术领域

本发明涉及一种以环境友好且在商业上可行的方式来制备式(I)的肟菌酯(Trifloxystrobin，三氟敏)的改进方法，该方式具有较高的产率和化学纯度。

背景技术

肟菌酯是杀真菌剂中甲氧基丙烯酸酯(strobilurin)类的一员。肟菌酯在化学上称为[(E)-甲氧基亚氨基]{2-[l-(3-三氟甲基-苯基)-(E)-亚乙基氨基氧基甲基]苯基]乙酸甲酯([(E)-methoxyimino]-{2-[l-(3-trifluoromethyl-phenyl)-eth-(E)-ylideneaminooxy methyl]-phenyl}-acetic acid methyl ester)，如式(I)所示。现已知其具有广泛的杀真菌作用并具有良好的预防和治愈特性。考虑到广泛的活性范围和商业利益，文献中报道了许多合成肟菌酯和中间体的方法。其在以下讨论中进行总结。

美国专利No.5,238,956公开了(2-溴甲基-苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]-乙酸甲酯((2-bromomethyl-phenyl)-[(E)-methoxyimino]-acetic acid methyl ester)(中间体7)在目标分子合成中作为中间体的用途，但未公开其制备方法。该专利还公开了将(E,E)-3-甲氧基-2-[2-(甲基(3-三氟甲基苯基)肟基甲基)苯基]-丙烯酸甲酯((E,E)-methyl3-methoxy-2-[2-(methyl(3-trifluoromethylphenyl)oximinomethyl)phenyl]-propenoate)分两步转化为肟菌酯的方法。该反应起始材料的来源未被提及。

美国专利No.6,444,850公开了具有氟乙烯基氧基苯基(fluorovinyloxyphenyl)部分的新型杀真菌化合物及其制备方法。该文献公开了(2-溴甲基-苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]乙酸甲酯(中间体7)的制备。在该方法中，2-溴甲苯通过格氏反应(Grignardreaction)、成肟反应(oxime formation)、然后经溴化反应转化为中间体(7)。然后将该中间体(7)转化为肟菌酯(方案1)。

方案1

该工艺的缺点是作为关键原材料的2-溴甲苯的价格相对昂贵，格氏反应需要严格的干燥条件才能维持。此外，将(E)-2-甲氧基亚氨基-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯((E)-2-methoxyimino-2-(o-tolyl)acetic acid methyl ester)(中间体6)转化为溴代衍生物(E)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯(中间体7)所使用的试剂N-溴代琥珀酰胺(NBS)——与溴化反应的其他替代物相比——是一种昂贵的试剂。

美国专利No.6,670,496记载了[(E)-羟亚胺]-邻甲苯基乙酸甲酯([(E)-hydroxyimino]-o-tolyl-acetic acid methyl ester)(5A)的制备，但该中间体的进一步利用在该专利中并未明确提及。

PCT公布号WO2013/144924Al记载了(方案2)中的从2-甲基苯甲酸开始经过多个步骤以制备肟菌酯，其中该酸转化为酸性氯化物中间体(B)，然后用氰化钠(NaCN)处理该酸性氯化物中间体(B)，以生成酮腈中间体。然后在甲醇中用干盐酸处理该酮腈，以形成所需的中间体(C)。然而，在这一步骤中由于形成不期望的中间体(D)，约25％的产率会损失掉。此外，NaCN的使用伴随着严重的风险，其可能与体系中的盐酸或任何其他酸性残留物发生反应，导致产生有毒的氰化氢(HCN)。需要在步骤2和步骤3中监测HCN的存在，以避免其泄漏到周围环境中。

方案2