[发明专利]ADAM9抑制剂及其用途

说明书

本发明是关于式(I)的ADAM9抑制剂化合物，包含其盐、水合物和立体异构体，其组合物及其使用方法。包含使用有效量的所述化合物或组合物治疗有需要的人，并检测其结果以改善人的健康或状况。

背景技术

ADAM9(含有去整合素和金属蛋白酶结构域的蛋白质9(Disintegrin andmetalloproteinase domain-containing protein 9)在许多肿瘤中过度表达，例如胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和肺癌，且ADAM9高表现量与癌症病人预后差有关，可当作预测标记。因ADAM9表达可帮助肿瘤细胞适应不利的环境，使ADAM9被认为可促进肿瘤发展，并且被认为是比其他与癌症相关的金属蛋白酶更好的治疗靶点。ADAM9因具有切割和释放许多参与癌症进展相关分子的能力而参与肿瘤发生，由于其能够切割和释放参与癌症进展的许多分子而参与肿瘤发生，并且肿瘤周围的基质细胞所分泌的ADAM9可藉由新血管形成促进肿瘤发展。

我们先前发表的结果显示，抑制ADAM9表达及其下游信号传导可显著延长肺肿瘤小鼠的存活时间。而从肺癌和乳腺癌的临床样本明显可见，肿瘤标本中ADAM9表现水平低的患者存活时间长于ADAM9表现水平高的患者。此外，由于ADAM9缺陷鼠并无明显表型，代表以ADAM9当标靶蛋白可能有良好的药物耐受性。

在本发明中我们公开了小分子化合物的设计，并确认其可作为ADAM9抑制剂来阻断ADAM9蛋白酶的活性。

发明内容

本发明提供了用于抑制ADAM9、治疗癌症和/或抑制癌细胞的生长或转移的方法和组合物。本发明另提供了ADAM9抑制剂化合物，包括其盐、水合物和立体异构体，其组合物及其使用方法，包括使用有效量的所述化合物或组合物治疗有需要的人，并检测其结果以改善人的健康或状况。

本发明之一态样是提供一种抑制ADAM9、治疗癌症和/或抑制癌细胞生长或转移的方法，包括使用式I所示的ADAM9抑制剂化合物治疗有需要的人，或式I所示的ADAM9抑制剂化合物在制备用于抑制ADAM9、治疗癌症和/或抑制癌细胞生长或转移的药物的用途，

其中：

R为取代或未取代包含0-3个杂原子(氮、硫或氧)的C1-C18的烃基，或为经杂原子(氮、硫或氧)取代之包含0-3个杂原子(氮、硫或氧)的C1-C18的烃基；以及

R包含C5-C10有机环；

或药学上可接受的盐、水合物或立体异构体。

在实施例中

-有机环为包含0-3个杂原子(氮、硫或氧)的芳基；

-R为二级胺；

-R为酰胺；

-R为NHR₁，其中R₁为取代或未取代包含0-3个杂原子(氮、硫或氧)的芳基；

-R为NHR₁，其中R₁为2-噻唑-4-基-乙基-异吲哚啉-1,3-二酮(12W-0271)；

-R为NHCOR₁，其中R₁为取代或未取代包含0-3个杂原子(氮、硫或氧)的芳基；

-R是NHCOR₁，其中R₁为苯并噻吩(6X-0214)；

-R为：

其中R₁为任选地取代包含0-3个杂原子(氮、硫或氧)的芳基；

-R为：