[发明专利]用于制备他品洛夫的方法

说明书

本发明提供用于制备3，5‑二羟基‑4‑异丙基‑反式芪或其盐或溶剂化物的方法和其中使用的新型中间体。在一些实施例中，所述3，5‑二羟基‑4‑异丙基‑反式芪由(E)‑2‑氯‑2‑异丙基‑5‑苯乙烯基环己烷‑1，3‑二酮制备。还公开3，5‑二羟基‑4‑异丙基‑反式芪或其盐或溶剂化物的晶体形式和包含其的药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年11月10日提交的题为“方法(PROCESS)”的美国临时申请第62/584,192号的优先权，所述专利的内容以全文引用的方式并入本文。

发明内容

本发明的一些实施例提供一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法和其中使用的新型中间体

本发明的一些实施例描述式(IIa)化合物或其盐

和其制备方法。

本发明的一些实施例描述式(IVa)化合物或其盐

和其制备方法。

本发明的一些实施例描述式(V)化合物或其盐

和其制备方法。

本发明的一些实施例描述式(VI)化合物或其盐

和其制备方法。

本发明的一些实施例描述包含根据本发明的方法制备的式(I)化合物或其盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

附图说明

图1示出呈结晶固态形式(形式1)的式(I)化合物的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2示出呈结晶固态形式的式(I)化合物的乙酸溶剂化物的X射线粉末衍射(XRPD)图。

具体实施方式

式(I)的3，5-二羟基-4-异丙基-反式芪，也被称为(E)-2-异丙基-5-苯乙烯基苯-1，3-二醇或他品洛夫(tapinarof)为衍生自细菌的天然产物

该化合物具有几种潜在有用的生物学反应，包括抗菌、抗氧化剂和抗癌活性。PCT专利申请WO200142231公开作为抗银屑病药和蛋白激酶抑制剂的多羟基芪和芪氧化物。

合成式(I)化合物的几种途径是所属领域已知的。中国专利申请CN101648851描述经由霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯烯化反应形成(E)-烯烃的合成途径。还已知的途径是经由傅里德-克拉夫茨烷基化将异丙基引入到被取代的间苯二酚衍生物上。

Kronenwerth等人描述一种类似于已知生物合成途径的替代合成方法(《欧洲有机化学杂志(Eur.J.Org.Chem.)》2014，8026-8028)。然而，在此途径中，在整个合成过程中存在中间体和最终产物产率低的问题。还存在与异丙基芪中痕量汞的去除不完全相关联的毒性问题，这使得此途径不适用于大规模制造药物产品。

Schamp等人(《四面体(Tetrahedron)》，1973，29，3857-3859)公开由对应1，3-环己二酮合成简单的2-取代间苯二酚，如2-甲基、2-苯甲基和2-乙酰基间苯二酚。报道的条件涉及氯化1，3-环己二酮，随后在用25％的干燥氯化氢于二甲基甲酰胺中的溶液加热时除去HCl。

需要用于大规模制造式(I)化合物，具体地说没有潜在毒性问题的高产率合成的有效且可扩展的途径。

本发明提供与方法有关的许多实施例，其概括在下方案1中：