[发明专利]透明细胞肾细胞癌生物标志物

说明书

本文公开了透明细胞肾细胞癌(ccRCC)生物标志物组，所述生物标志物组包括选自由ZNF395、SMPDL3A、SLC28A1、SLC6A3、VEGFA、EGLN3组成的组的至少2种生物标志物，其中所述至少两种生物标志物中的一种为SMPDL3A或SLC28A1。本文还公开了一种使用本文公开的生物标志物组的检测系统、确定受试者是否患有透明细胞肾细胞癌或显示透明细胞肾细胞癌复发的方法、确定肾肿块样品是良性还是恶性的方法、检测受试者对全身治疗的反应的方法以及用于进行所述方法的试剂盒。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年9月5日提交的新加坡申请第10201707218R号的优先权权益，其内容通过引用整体并入本文用于所有目的。

发明领域

本发明涉及分子生物学，特别是生物标志物。特别地，本发明涉及与透明细胞肾细胞癌(ccRCC)相关的生物标志物及其方法和用途。

发明背景

肾细胞癌(RCC)由于经常在晚期诊断出和差的治疗选择而成为最致命的癌症之一。成功治愈该疾病取决于RCC的早期检测和恶性细胞的完全切除。由于肾位于腹膜后间隙深处，因此肾细胞癌在早期主要是无症状的，并且一经诊断出，肿瘤大和/或转移。肾细胞癌的三种最常见的亚型是透明细胞肾细胞癌、乳头状肾细胞癌和嫌色性肾细胞癌。透明细胞肾细胞癌是最常见的亚型，占所有肾细胞癌的75-90％，并且在2012年，全球有338,000例新病例。

由于大多数透明细胞肾细胞癌耐受化学疗法和放射疗法，患有转移性透明细胞肾细胞癌的患者表现出令人沮丧的8％的5年总生存期。甚至早期肿瘤在手术后仍处于转移进展的风险，其中20-40％的患者具有复发。因此，鉴定这种高风险的肾细胞癌患者组仍是一个挑战。此外，肾细胞癌的不同亚型具有不同的预后和治疗反应率。因此，至关重要的是能够区分肾细胞癌的不同亚型。

先前用于诊断患有透明细胞肾细胞癌的患者的方法包括侵入性方法，包括肿瘤活组织检查，或成像方法(包括超声成像或磁共振成像)。然而，基于已知的方法，难以确定小于4cm的肾肿块(mass)是否是肿瘤和/或难以基于单独的成像研究确定肿瘤是良性还是恶性的。约50％至60％的肾肿块小于4cm，其中25％至30％为良性肿瘤。小的肾肿块的过度治疗风险的范围为从直径小于1cm的病灶的40％到直径为3至4cm的肿块的17％。除初步诊断外，用于治疗后随访或主动监测的主要工具也仅包括成像研究。手术或消融会导致组织变化和瘢痕形成，导致局部复发的检测具有挑战性。最后，还缺乏评估晚期透明细胞肾细胞癌患者中全身治疗的效率的方法。鉴于上述情况，对鉴定透明细胞肾细胞癌的方法、区分良性病灶与恶性肿瘤的方法、检测局部治疗后复发的方法以及评估全身治疗的方法存在未被满足的需求。

发明概述

在一方面，本发明涉及透明细胞肾细胞癌(ccRCC)生物标志物组，其中所述生物标志物组包括选自由ZNF395、SMPDL3A、SLC28A1、SLC6A3、VEGFA、EGLN3组成的组的至少两种生物标志物，其中所述至少两种生物标志物中的一种为SMPDL3A或SLC28A1；其中生物标志物是蛋白或编码其的核酸或其变体。

在另一方面，本发明涉及检测系统，所述检测系统包括a)接收部分，所述接收部分接收来自被怀疑罹患透明细胞肾细胞癌的受试者的样品，并且其中所述样品被怀疑包含如本文公开的生物标志物组；和b)检测部分，所述检测部分包含能够检测如本文公开的生物标志物组的一种或更多种物质。

在一方面，本发明涉及确定受试者是否患有透明细胞肾细胞癌或是否显示出透明细胞肾细胞癌的复发的方法，其中所述方法包括获得来自所述受试者的样品；使用如本文公开的检测系统检测所述样品中如本文公开的生物标志物组的存在，其中生物标志物组的存在确定所述受试者患有透明细胞肾细胞癌或显示出透明细胞肾细胞癌的复发。