[发明专利]胰高血糖素样肽-2(GLP-2)衍生物的长效缀合物

说明书

本发明涉及胰高血糖素样肽‑2(GLP‑2)衍生物、其缀合物及其用途。另外，本发明涉及用于制备胰高血糖素样肽‑2(GLP‑2)衍生物及其缀合物的方法。

技术领域

本发明涉及胰高血糖素样肽-2(GLP-2)衍生物、其缀合物及其用途。另外，本发明涉及用于制备胰高血糖素样肽-2(GLP-2)衍生物及其缀合物的方法。

背景技术

胰高血糖素样肽2(GLP-2)是在营养物质摄入后由肠道内分泌L细胞产生的一种33个氨基酸的肽激素。GLP-2刺激小肠和大肠的粘膜生长，并抑制肠道细胞和隐窝细胞的生长促进和凋亡。此外，GLP-2增强了小肠中营养物质的吸收并降低了肠道通透性。另外，GLP-2抑制了胃排空和胃酸分泌，同时增加了肠的血流速度并使肠道平滑肌松弛。因为GLP-2具有吸收和保护能量并激活肠道细胞功能的能力，所以已在各种肠道疾病和损伤的体内模型中显示出很高的治疗潜力。

然而，GLP-2在开发为商业药物方面仍具有局限性。肽比如GLP-2由于稳定性低而容易变性，由于在体内被蛋白酶降解而失去活性，并且由于其相对较小的尺寸而容易通过肾脏去除。因此，为了维持最佳的血药浓度和肽药物的滴度，需要更频繁地施用肽药物。然而，大多数肽药物以各种类型的注射施用，并且需要频繁注射以维持肽药物的血药浓度，这导致患者剧烈的疼痛。在这方面，已经进行了许多尝试来解决这些问题，其中之一已经开发出一种增加肽药物的膜通透性的方法，该方法导致通过口服或鼻内吸入将肽药物递送至体内。然而，与注射其相比，该方法具有低的肽药物递送效率的局限性，并且因此仍然难以保持肽药物的足够的生物活性以用于治疗用途。

具体地，GLP-2由于被二肽基肽酶-IV(DPP IV)灭活而具有极短的体内半衰期(7分钟或更短)，该二肽基肽酶-IV在GLP-2的2位(Ala)和3位(Asp)的氨基酸之间切割(BoletteH.等人，The Journal of Clinical EndocrinologyMetabolism.85(8)：2884-2888，2000)。已经尝试主要通过氨基酸取代来增加GLP-2的体内半衰期。

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供GLP-2衍生物。

本发明的另一个目的是提供编码GLP-2衍生物的分离的核酸、包括其的重组表达载体以及包括该重组表达载体的转化体。

本发明的又另一个目的是提供用于制备GLP-2衍生物的方法。

本发明的又另一个目的是提供GLP-2缀合物，其中GLP-2衍生物和能够增加其体内半衰期的材料连接。

本发明的又另一个目的是提供用于制备GLP-2缀合物的方法。

本发明的又另一个目的是提供具有增加的体内耐久性和稳定性的GLP-2的长效制剂，其中该长效制剂包括GLP-2缀合物。

本发明的又另一个目的是提供用于预防或治疗选自肠道疾病、肠道损伤和胃病的一种或多种疾病的药物组合物，该药物组合物包括GLP-2衍生物和/或GLP-2缀合物。

本发明的又另一个目的是提供用于预防或治疗选自肠道疾病、肠道损伤和胃病的一种或多种疾病的方法，该方法包括将GLP-2衍生物、GLP-2缀合物或包含其的药物组合物作为活性成分施用至需要其的受试者。

本发明的又另一个目的是提供GLP-2衍生物或GLP-2缀合物在制备药物中的用途。

本发明的又另一个目的是提供GLP-2衍生物或GLP-2缀合物在预防或治疗选自肠道疾病、肠道损伤和胃病的一种或多种疾病中的用途。

技术方案

在一个方面中，本发明提供了胰高血糖素样肽-2(GLP-2)缀合物，其中GLP-2衍生物和免疫球蛋白Fc区各自经由非肽基聚合物在该非肽基聚合物的两个末端处共价连接，和