[发明专利]NIR荧光探针的固相合成

权利要求书

1.一种在固体载体上制备式(I)的cRGD-Cy5.5缀合物的方法

该方法包括以下步骤：

a)在固体载体上合成式(II)的三肽

其中P₁和P₂是合适的保护基以及S是固体载体；

b)将与固相载体连接的式(II)的三肽与式(III)的氮杂-双环烷偶联

其中P₃是合适的保护基，以提供式(IV)的化合物

其中P₁，P₂，P₃和S如上定义；

c)从化合物(Ⅳ)中除去保护基P₂和P₃，得到式(Ⅴ)化合物

其中P₁和S如上定义；

d)进行分子内环化以提供式(VI)的化合物

其中P₁和S如上定义；

e)使所得的式(VI)化合物进行还原反应以提供相应的式(VII)氨基衍生物

其中P₁和S如上定义；

f)将所得的式(VII)化合物与式(VIII)化合物缀合

以得到式(IX)的化合物

其中P₁和S如上定义；

g)除去保护基P₁并从固体载体S上裂解肽样化合物(IX)，得到如上定义的式(I)化合物。

2.根据权利要求1的方法，进一步包括以下步骤：

h)纯化步骤g)中获得的式(I)化合物，并且任选地

i)冷冻干燥终产物。

3.根据权利要求1或2的方法，其中P₁是选自以下的保护基：2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、2 3,6-三甲基-4-甲氧基苯-磺酰基(Mtr)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基邻-硝基苯磺酰基(oNBS)、2,4-二硝基苯磺酰基(dNBS)、苯并噻唑-2-磺酰基(Bts)、2,2,5,7,8-五甲基二氢苯并吡喃-6-磺酰基(Pmc)2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯-磺酰基(Mtr)、对-甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基和叔丁氧羰基(Boc)；P₂是选自以下的保护基：烯丙基、烷基、叔丁基、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、苄基(Bn)、9-芴基甲基(Fm)、2-氯三苯甲基(2-Cl-Trt)、2-苯基异丙基(2-PhiPr)、5-苯基-3,4-亚乙二氧基噻吩衍生物(Phenyl-EDOTn)、4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]-氨基)苄基(Dmab)、氨基甲酰基甲基(Cam)、对-硝基苄基(pNB)、2-三甲基甲硅烷基乙基(TMSE)、(2-苯基-2-三甲基甲硅烷基)乙基(PTMSE)、2-(三甲基甲硅烷基)异丙基(Tmsi)、2,2,2-三氯乙基(Tce)、对-羟基苯甲酰基甲基、4,5-二甲氧基-2-硝基苄基(Dmnb)、1,1-二甲基烯丙基(Dma)、五胺钴(III)、β-薄荷基(Men)、β-3-甲基戊-3-基(Mpe)和4-(3,6,9-三氧杂癸基)氧基苄基(TEGBz或TEGBn)；以及P₃是选自以下的保护基：烯丙氧基羰基(alloc)、苄氧基羰基(Cbz)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基(Bpoc)、3,5-二甲氧基苯基异丙氧基羰基(Ddz)、2-(4-硝基苯磺酰基)乙氧基羰基(Nsc)、1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基氧羰基(Bsmoc)、(1,1-二氧代萘并[1,2-b]噻吩-2-基)甲基氧羰基(α-Nsmoc)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基(ivDde)、四氯邻苯二甲酰基(TCP)、2-苯基(甲基)锍基)乙氧基羰基四氟硼酸酯(Pms)、乙磺酰基乙氧基羰基(Esc)、2-(4-磺基苯基磺酰基)乙氧羰基(Sps)、三氯乙氧羰基(Troc)、对-硝基苄氧羰基(pNZ)、炔丙基氧羰基(Poc)、邻-硝基苄氧羰基(oNZ)、4-硝基藜芦氧羰基(NVOC)、(2-硝基苯基)丙基氧羰基(NPPOC)、叠氮基甲基氧羰基(Azoc)和三氟乙酰基。