[发明专利]用于区分体细胞变异和种系变异的方法和系统

说明书

在一方面中，鉴定来自核酸分子样品的核酸变异的体细胞来源或种系来源的方法，所述方法包括：确定针对核酸变异的定量测量，所述定量测量包括核酸变异的总等位基因计数和次要等位基因计数；鉴定核酸变异的相关变量；确定相关变量的定量值；生成针对核酸变异的基因组基因座处的预期种系突变等位基因计数的统计模型；至少部分地基于所述统计模型、定量值和至少一个定量测量来生成核酸变异的概率值(p值)；以及将核酸变异(i)当p值低于预定阈值时分类为体细胞来源的，或(ii)当p值处于预定阈值或高于预定阈值时分类为种系来源的。

交叉引用

本申请要求于2017年9月20日提交的美国临时申请第62/561,048号的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。

背景

癌症基因组学的一个重要方面是精确鉴定基因改变的来源，以便对患者进行适当的治疗。最近的一项研究发现，超过2％的晚期癌症患者可能具有在针对可靶向的体细胞改变的下一代测序(NGS)期间偶然发现的未鉴定出的种系改变。然而，在不与正常组织比较的情况下，基于组织的NGS可能无法准确区分种系突变与体细胞突变。在血浆中，体细胞变异(variant)通常以可能比种系变异的突变等位基因分数(mutant allele fraction；MAF)低1-2个数量级的突变等位基因分数出现，并且因此液体活组织检查可以准确分配种系/体细胞来源。然而，某些因素诸如来自拷贝数变异(CNV)或杂合性丧失(loss ofheterozygosity；LOH)的等位基因不平衡可以使种系MAF偏离种系MAF的预期范围。因此，存在对在确定变异来源时能够考虑到这些因素的方法的需求。

概述

本公开内容提供了用于区分核酸分子诸如无细胞脱氧核糖核酸(cfDNA)样品中的体细胞变异与种系变异的方法和系统。这样的方法可以使用常见单核苷酸多态性(SNP)对局部种系等位基因计数行为建模，并且可以基于MAF与观察到的种系MAF的偏差来区分体细胞变异。

在一方面，本公开内容提供了鉴定来自核酸分子样品(例如，组织样品、无细胞DNA样品和/或类似样品)的核酸变异的体细胞来源或种系来源的方法。所述方法包括(a)确定针对来自核酸样品的核酸变异的一种或更多种定量测量。定量测量包括核酸变异的总等位基因计数和次要等位基因计数。所述方法还包括(b)鉴定来自核酸样品的核酸变异的至少一个相关变量，和(c)确定核酸变异的相关变量的定量值。所述方法还包括(d)产生针对核酸变异的基因组基因座处的预期种系突变等位基因计数的统计模型；和(e)基于针对预期种系等位基因计数的统计模型和核酸变异的相关变量的定量值以及针对核酸变异的至少一个定量测量，产生核酸变异的概率值(p值)。另外，所述方法还包括(f)将核酸变异(i)当核酸变异的p值低于阈值时分类为体细胞来源的，或(ii)当核酸变异的p值处于阈值或高于阈值时分类为种系来源的。

在一方面，本公开内容提供了鉴定来自无细胞核酸分子(例如，无细胞脱氧核糖核酸(cfDNA)分子)样品的核酸变异的体细胞来源或种系来源的方法，所述方法包括：(a)确定针对来自无细胞核酸分子样品的核酸变异的多于一个定量测量，其中所述多于一个定量测量包括核酸变异的总等位基因计数和次要等位基因计数；(b)鉴定来自无细胞核酸分子样品的核酸变异的相关变量；(c)确定核酸变异的相关变量的定量值；(d)产生针对核酸变异的基因组基因座处的预期种系突变等位基因计数的统计模型；(e)至少部分地基于针对核酸变异的多于一个定量测量中的至少一个、针对预期种系突变等位基因计数的统计模型以及核酸变异的相关变量的定量值，产生核酸变异的概率值(p值)；以及(f)将核酸变异(i)当核酸变异的p值低于预定阈值时分类为体细胞来源的，或(ii)当核酸变异的p值处于阈值或高于预定阈值时分类为种系来源的。