[发明专利]医用叶酸盐

说明书

本发明涉及无定形叶酸盐。该盐由叶酸阴离子和有机阳离子组成。叶酸阴离子选自5‑甲酰基‑(6S)‑四氢叶酸、10‑甲酰基‑(6R)‑四氢叶酸、5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸、(6S)‑四氢叶酸、5,10‑亚甲基‑(6R)‑四氢叶酸及它们的氧化衍生物JK12A和Mefox，阳离子为选自精氨酸、胆碱、乙酰胆碱、1,1‑二甲基‑双胍、苯乙基‑双胍、甜菜碱甲酯和二甲基氨基乙醇的有机化合物。阳离子是具有互补药理活性的有机化合物。

技术领域

本发明涉及叶酸盐及其制备，以及包含叶酸盐的组合物。

背景技术

抑郁症和其他精神健康障碍例如痴呆症、自闭症、ADHD和阿尔茨海默氏病，以及慢性非传染性疾病(NCD)例如2型糖尿病、血管疾病和癌症，对患者和医疗系统来说，尤其是考虑到人口老龄化，是一个越来越大的负担。导致这些不同疾病的原因是多方面的；然而，作为一种常见的危险因素，在全身或特定组织中发现了次优的叶酸状态。

众所周知，B-复合体的维生素参与人体的许多代谢过程，例如碳水化合物转化为葡萄糖的过程，其中，葡萄糖被代谢产生能量。这些维生素在脂肪和蛋白质的分解中更为重要，在维持消化道内壁的肌张力和促进神经系统(如眼睛、皮肤、头发、肝脏)的健康方面发挥着重要作用。

此外，众所周知，叶酸在新细胞的生产和维持中是强制性的。在细胞快速分裂和生长的时期如婴儿期和妊娠期是尤其重要的。叶酸是复制DNA所必需的。因此，叶酸缺乏会阻碍DNA合成和细胞分裂，在临床上最影响骨髓(即，快速细胞更新的部位)。由于RNA和蛋白质的合成没有受到阻碍，故产生了大的红细胞(即，巨成红细胞)，从而导致巨细胞性贫血例如巨成红细胞性贫血，这在乳糜泻、营养性贫血、妊娠、婴儿或儿童期都可以看到。因此，成年人(特别是老年人)和儿童都需要叶酸来制造正常的红细胞和预防贫血。叶酸也有助于防止可能导致癌症的DNA改变。

叶酸衍生物例如各种四氢叶酸衍生物，也可用作药物或用作制备其他衍生物的基本物质。然而，众所周知，四氢叶酸及其衍生物具有极高的不稳定性，特别是由于它们对氧化的敏感性。特别地，5-甲酰四氢叶酸(亚叶酸(Folinic acid)，甲酰四氢叶酸(Leucovorin))作为主要在肿瘤学中的药物成分、作为甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶治疗的伴随疗法以及在与妊娠相关的叶酸缺乏性贫血的治疗、抗生素治疗等方面具有重要意义。在叶酸和还原叶酸中，钙盐可以说是最稳定的衍生物：US 5817659和US 6441168公开了5-甲基-(6R,S)-，(6S)-或(6R)-四氢叶酸的结晶盐(优选钙盐)，所述结晶盐具有每当量所述酸至少一当量的结晶水。5-甲基四氢叶酸是市场上唯一可以直接穿透血/脑屏障而无需进一步代谢的叶酸衍生物。天然存在的5-甲基四氢叶酸仅呈S型；R型被认为是生物化学上不活跃的，并通过肾脏排出。此外，已经报道了几种供人和动物食用的组合物，其包含叶酸和/或还原叶酸，以各种形式与维生素、精氨酸、赖氨酸、硫胺素和/或其他活性成分一起，作为营养补充剂或用于治疗和预防各种疾病，例如神经系统疾病、病理生理疾病、心血管疾病、关节炎和炎症。

各种叶酸盐是已知的。通常，这些盐包含叶酸和无机阳离子(如钙和镁)或有机阳离子(如葡萄糖胺或半乳糖胺)。这些碱土金属阳离子是惰性的，以至于它们本身对人体没有任何药理作用。已经广泛报道了这种盐在水溶液中的稀少溶解性。WO2009/103334描述了具有良好水溶性的5-甲基-四氢叶酸葡萄糖胺盐(5-MTHF-葡萄糖胺)。此外，叶酸盐在非极性溶剂中的溶解度也是非常有限的。例如，5-MTHF-葡萄糖胺被描述为乳白色至浅棕色粉末，极易溶于水(在25℃下)，可溶于稀酸或稀碱，不溶于有机溶剂(EFSA期刊2013；11(10)：3358)。已经公开了具有改进的叶酸溶解性和稳定性的水性组合物，例如在US9301922和US9642853中。此外，已经描述了许多叶酸的组合物，其包含叶酸和其他化合物例如维生素、赖氨酸、硫胺素和其他活性成分。然而，在水和非极性溶剂中具有良好溶解性的稳定的叶酸盐结合其他的活性化合物将允许更通用的药物组合物。

发明内容