[发明专利]多嵌合细胞以及移植疗法与免疫缺陷和遗传病症的治疗

说明书

提供了通过来自三个或更多个不同供体的三个或更多个造血干细胞、间充质干细胞、成肌细胞、周细胞或卫星细胞或其组合的离体融合而产生的多嵌合细胞，以及这些细胞在移植疗法和治疗免疫缺陷和遗传病症中的用途。

介绍

本申请要求享有于2017年11月28日提交的美国临时专利申请序列号62/591,397的优先权的权益，所述美国临时专利申请的内容通过引用整体并入本文。

本发明是以国防部授予号W81XWH-13-2-0053在政府的支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

干细胞移植是治疗许多人类病症的有前途的新策略。造血干细胞(HSC)移植物是基于干细胞疗法的治疗潜力的最具指导意义的示例。尽管自体的HSC可能不是许多血液病的治疗选择，但由于缺乏匹配的相关供体，同种异体干细胞移植物的可用性受到限制。此外，匹配的不相关的HSC移植物常常因由于调理方案和移植物抗宿主病(GvHD)的毒性作用而导致的过高的死亡率和发病率而受阻。在没有GvHD风险的情况下，跨组织相容性障碍来实施移植的植入率或效果和能力的改善将极大地增加HSC移植作为针对许多通常无法治愈的疾病的新治疗手段选择的应用。

已通过多种离体融合方法开发了嵌合细胞(Siemionow,等人(2012)Ann.Plast.Surg.69(5):575-9；CwykielSiemionow(2015)Plastic and ReconstructiveSurgery:Experimental Models and Research Design,Siemionow(编辑),施普林格出版社伦敦有限公司(Springer-Verlag London,Ltd.),第71-72章)。已经描述了在不同实验模型中应用的嵌合细胞疗法，包括血管化复合同种异体移植(VCA)、放射线疗法和肌营养不良动物模型(Arslan,等人(2007)Microsurgery 27:190-9；Kulahci,等人(2010)Transplantation 90(8):843-52；Hivelin,等人(2016)Arch.Immunol.Ther.Exp.(Warsz).64(4):299-310；Siemionow,等人(2016)Microsurgery 36(8):676-683)。

发明内容

本发明是一种多嵌合细胞，其由来自三个或更多个不同供体的三个或更多个造血干细胞、间充质干细胞、成肌细胞、周细胞、卫星细胞或其组合的融合体组成。在某些实施方式中，造血干细胞分离自骨髓、脐带血、外周血或其组合。在其它实施方式中，供体是相关的供体、不相关的供体或其组合。在一些实施方式中，融合体是造血干细胞与独立地选自造血干细胞和间充质干细胞的两个或更多个细胞的组合。在其它实施方式中，融合体是造血干细胞与独立地选自造血干细胞、间充质干细胞和周细胞的两个或更多个细胞的组合。在其它实施方式中，融合体是成肌细胞与独立选自间充质干细胞、成肌细胞和卫星细胞的两个细胞的组合。在特定的实施方式中，融合体是如下的组合：造血干细胞、间充质干细胞和周细胞；三个造血干细胞；成肌细胞、间充质干和卫星细胞；或三个成肌细胞。还提供了试剂盒，所述试剂盒包括融合剂，以及选自来自三个或更多个不同供体的造血干细胞、间充质干细胞、成肌细胞、周细胞，卫星细胞的三个或更多个供体细胞。

本发明还提供了通过向需要治疗的受试者中的受试者施用有效量的本发明的多嵌合细胞来治疗免疫缺陷或遗传病症的方法。在一些实施方式中，多嵌合细胞通过骨内注射、静脉内注射或肌内注射施用。在其它实施方式中，免疫缺陷或遗传病症选自骨髓衰竭、腺苷脱氨酶(ADA)缺陷、重症联合免疫缺陷(SCID)、迪乔治综合症(DiGeorge Syndrome)、共济失调毛细血管扩张症，肌肉萎缩症、I型糖尿病，戈谢病、白血病、再生障碍性贫血，镰状细胞性贫血，淋巴瘤和多发性骨髓瘤。在涉及肌肉萎缩症的治疗的实施方式中，优选地，多嵌合细胞由成肌细胞和独立地选自间充质干细胞、成肌细胞和卫星细胞的两个或更多个细胞的融合体组成。在涉及镰状细胞性贫血的治疗的实施方式中，优选地，多嵌合细胞是造血干细胞与独立地选自造血干细胞和间充质干细胞的两个或更多个细胞的融合体。