[发明专利]用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法和药物组合物

说明书

在一方面，提供了治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或者预防或延迟非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)向NASH进展的方法。在一些实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的吡非尼酮。在一些实施方案中，该方法包括作为组合疗法的一部分施用治疗有效量的吡非尼酮和乌苯美司。

技术领域

本公开提供了用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及预防由其引起的向肝纤维化和肝硬化以及肝细胞癌(HCC)进展的方法和组合物，并且因此涉及医学、药物化学、药理学、化学和生物学领域。

背景技术

脂肪肝(也称为脂肪肝疾病(FLD)或肝脂肪变性)是可逆的病症，其中通过脂肪变性过程将甘油三酯脂肪的大液泡积聚在肝细胞中(即，细胞内脂质的异常保留)。尽管有多种原因，但脂肪肝最常见地与过量饮酒和肥胖有关。与影响脂肪代谢的其他疾病相关的FLD被称为“非酒精性”FLD或“NAFLD”。

脂肪改变代表甘油三酯(中性脂肪)的胞质内积累。在FLD发作时，肝细胞在细胞核周围呈现小的脂肪空泡(脂质体)(微泡脂肪改变)。在FLD的晚期，液泡的尺寸增加并且液泡合并而产生不可逆的脂肪囊肿或病变。具有广泛炎症和高度脂肪变性的肝病经常向该疾病的更严重形式进展。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的极端和进行性形式，其与饮酒无关，并且还伴有炎症(肝炎)。NASH伴随着肝细胞的气球样变性(在本文中也称为“肝细胞气球样变性(hepatocyte ballooning)”)，其是指在此过程中细胞尺寸增大(即，气球样变性)，它被认为是细胞凋亡的一种形式。气球样变性的细胞典型地是相邻肝细胞尺寸的两到三倍，并且特征在于HE染色的切片上束状透明细胞质。肝细胞死亡和炎症反应导致星状细胞的活化，该星状细胞在肝纤维化中起关键作用。进一步的疾病进展导致肝硬化和肝细胞癌(HCC)，这导致肝功能衰竭并最终导致死亡。

对于患早期NASH的患者，生活方式干预(如显著的体重减轻)可以减缓甚至逆转脂肪变性过程。然而，对于晚期NASH患者，目前没有可用的疗法。例如，关于用于治疗晚期NASH的塞尼韦洛(cenicriviroc)的近期临床研究未能达到其在治疗一年后改善炎症和肝损伤的主要终点。鉴于FLD和NASH的严重性以及未满足的临床需求，迫切需要有效的疗法性治疗。

发明内容

在一方面，本公开提供了用于治疗和预防FLD和NASH进展的方法、材料、和药物组合物。设想本文所述的方法和组合物可以减缓或预防NAFLD患者向NASH进展，并且可以用于治疗NASH患者，在这些患者中具有减缓、停止或逆转NASH疾病进展的有益效果。

在一方面，本公开涉及用于递送吡非尼酮(pirfenidone，5-甲基-1-苯基-2-1-(H)-吡啶酮；也称为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，或Genentech，Inc.销售的)以治疗FLD和NASH患者以及预防和/或缓解疾病向纤维化、肝硬化、HCC、和死亡进展的药物组合物和方法。在许多实施方案中，将这些用于口服给药的组合物配制成速释制剂(例如片剂、胶囊或丸剂)，并且以例如药瓶或泡罩包装的形式方便地包装，以供患者或其护理提供者以治疗有效量施用。

在一些实施方案中，根据本公开，在治疗NASH时，通过以每日一次(QD施用)、每日两次(BID施用)、或每日三次(TID施用)的给药频率，口服施用范围从300mg/天至高达4005mg/天的剂量来施用吡非尼酮。在一些实施方案中，每日一次至三次施用从约267mg至约1200mg的剂量在治疗大多数FLD和NASH患者上是有效的。在一些实施方案中，每天三次施用801mg的推荐剂量。在一实施方案中，以缓释制剂的形式每天一次施用2403mg的推荐剂量。