[发明专利]用于治疗内皮素相关疾病的4-嘧啶磺酰胺衍生物与SGLT-2抑制剂的组合

说明书

本发明涉及化合物阿普昔腾坦{5‑(4‑溴‑苯基)‑6‑[2‑(5‑溴‑嘧啶‑2‑基氧基)‑乙氧基]‑嘧啶‑4‑基}‑磺酰胺：及其作为内皮素受体拮抗剂与SGLT‑2抑制剂组合的用途。本发明进一步涉及包含阿普昔腾坦与该SGLT‑2抑制剂组合的医药组合物。本发明进一步涉及包含阿普昔腾坦的结晶形式的这种医药组合物。

技术领域

本发明涉及化合物阿普昔腾坦(aprocitentan)及其作为内皮素受体拮抗剂与其他活性成分或包含钠葡萄糖共运输蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT-2)抑制剂的治疗剂组合的用途以预防或治疗某些内皮素相关疾病。本发明进一步涉及包含阿普昔腾坦与所述其他活性成分或治疗剂组合的医药组合物。本发明进一步涉及包含阿普昔腾坦的新颖结晶形式的该等医药组合物；由这种结晶形式制备的医药组合物，且涉及这种结晶形式与所述其他活性成分或治疗剂组合在预防或治疗所述内皮素相关疾病中的用途。

背景技术

阿普昔腾坦{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺(以下亦称作“化合物”)具有式I

还已知商品名为且称作ACT-132577的式I化合物为内皮素受体拮抗剂。式I化合物为先前一般公开于WO 02/053557中的结构家族的成员。尤其，尽管展示内皮素受体拮抗剂活性，式I化合物与相应烷基化衍生物相比呈现活体内长得多的半衰期及短得多的清除率。此使式I化合物尤其适于长效医药组合物，如WO 2009/024906中所公开。

由于其抑制内皮素结合的能力，式I化合物可用于治疗内皮素相关疾病，其与血管收缩增加、由于内皮素出现在许多心-肾代谢疾病中而增殖或发炎相关。该等内皮素相关疾病的实例为高血压，尤其包括难以治疗/顽固性高血压；肺高血压；冠状动脉疾病；心机能不全；肾及心肌缺血；慢性肾病(CKD)[尤其如由改善全球肾病预后组织(Kidney DiseaseImproving Global Outcomes，KDIGO)准则所定义的1至4期CKD(且特别地3期CKD)]，及尤其由高血压引起/与高血压相关的(特别地这些期的)CKD或由糖尿病引起/与糖尿病相关的CKD(糖尿病性肾脏疾病(DKD)，包括另外与高血压相关的DKD)；糖尿病及糖尿病相关疾病，诸如糖尿病性动脉病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变或糖尿病性血管病变；降低患有糖尿病的患者发展严重心血管事件(诸如由于心血管病因的心脏衰竭(heartfailure，HF)、心肌梗塞、中风或死亡)的风险，尤其患有伴有至少一种其他心血管风险因素(诸如高血压、高脂质血症、血栓现象)的糖尿病的患者；糖尿病性并发症的疗法及预防；(急性及慢性)肾衰竭；丝球体肾炎；结缔组织疾病；动脉粥样硬化；周边动脉疾病，包括慢性周边(闭塞性)动脉病变；指端溃疡；糖尿病足溃疡及/或降低患有糖尿病、或为吸烟者、或患有动脉粥样硬化的患者的下肢肢端截肢的风险；心脏衰竭(HF)，其定义为尤其包括慢性HF，尤其包括收缩性HF/射血分数降低的HF(HF with reduced ejection fraction，HFrEF)(亦即，射血分数约40％)，及舒张性HF/射血分数保持的HF(HF with preserved ejectionfraction，HFpEF)(亦即，射血分数约50％)；降低发展处于心血管风险下的患者(诸如患有冠状动脉疾病的患者及/或已证实充血性心脏衰竭的临床症状的患者)的严重心血管事件(诸如由于心血管病因的心脏衰竭(HF)、心肌梗塞、中风或死亡)的风险；心绞痛；及舒张功能障碍。式I化合物也可用于治疗或预防大脑缺血；痴呆症；偏头痛；蛛网膜下腔出血；雷诺氏症候群(Raynaud's syndrome)；门静脉高血压；球囊或血管内支架血管成形术后再狭窄；发炎；胃及十二指肠溃疡；癌症；黑色素瘤；前列腺癌；前列腺肥大；勃起功能障碍；惊厥；听觉损失；黑蒙；慢性支气管炎；哮喘；肺纤维化；革兰氏阴性败血症(gram negativesepticemia)；休克；镰状细胞贫血；肾绞痛；青光眼；血管或心肌手术或器官移植后的并发症；环孢素治疗或展示肾毒性概况的等效疗法的并发症；疼痛；血脂异常；以及当前已知与内皮素相关的其他疾病。