[发明专利]氟取代的卟啉化合物、包含其的药物组合物及其制备和使用方法

说明书

本文提供氟取代的卟啉化合物，诸如具有由式I表示的结构的那些：其中，R¹是被至少1个氟取代的C1‑C8烷基(例如，被1‑17个氟原子取代的C1‑C8烷基)；并且X是阴离子(例如，卤素离子(例如，氯离子等)、PF₆、甲苯磺酸根、苯磺酸根和/或甲磺酸根)。本文还提供制备所述氟取代的卟啉化合物的方法、含有其的药物制剂及其使用方法。

相关申请信息

本申请要求2017年9月29日提交的美国临时专利申请序列号62/565,436的权益和优先权，其公开内容通过引用的方式整体并入本文中。

政府资助声明

本发明是在美国国立卫生研究院授予的授权号5-P30-CA14236-29的政府资助下进行的。美国政府对本发明享有某些权利。

技术领域

本发明涉及氟取代的卟啉化合物、其制备方法、含有其的药物制剂及其使用方法。

背景技术

化合物Mn(III)邻位N-丁氧基乙基吡啶基卟啉(式001；有时缩写为MnTnBuOE-2-PyP⁵⁺)是已知的并且描述在Z.Rajic等人，Free Radical BiologyMedicine 53,1828-1834(2012)中。

当式001中的X是Cl^-时，所述化合物可以缩写为Mn2或MnBuOE。因此，当提及或参考Mn2或MnBuOE时，应理解Cl^-是所述化合物的阴离子。

所述化合物被描述为具有包括治疗炎性肺病、神经退行性病况、放射损伤、癌症、糖尿病、心脏病况和镰状细胞病的多种治疗活性。大体参见Batinic-Haberle等人，美国专利号8,618,089。

国际申请公开号WO 2010/080881大体在其中提出卟啉可以被“一个或多个氟”取代(参见，例如，第9页的段落[0048]和[0049])。结合WO 2010/080881的表1和第10-12页的段落[0055]进一步提及氟以及多种其他选项。氟-卟啉的预示性实例已在实施例6、7和8中提出，如下：

然而，WO 2010/080881的实施例6、7和8中提出的氟-卟啉或用于该目的的任何氟-卟啉化合物的合成的实际完成从未在上述申请的公开内容中得到证实。实际上，选择性氟化化合物的制备广泛已知是一种困难且复杂的问题。例如Wagner等人，(2009)J.Nat.Prod.72,540-553在摘要中陈述了“然而，化学卤化经常需要苛刻的反应条件，并且导致不需要的副产物形成。”Liang等人，(2013)Angew.Chem.Int.Ed.52,8214-8264在8215页陈述了“尽管长期以来都了解氟的效用，但氟化方法仍然缺乏普遍性、实用性和可预测性。碳-氟键形成是一种具有挑战性的化学转化，这主要是由于氟的高电负性和氟阴离子的高水合能。”Amii等人，(2013)Beilstein J.Org.Chem.9,2793-2802在第2793-2794页陈述了“氟-有机化合物的合成仍然经常面临诸如难以处理氟化剂和难以控制化学反应的问题。此外，含氟中间体的低稳定性和反应的低选择性(化学、区域和/或立体选择性)阻碍了含氟化合物合成的进程。”

发明内容

在本发明的一方面，提供一种式I的化合物：

其中：R¹是被至少1个氟取代的C1-C8烷基(例如，被1-17个氟原子取代的C1-C8烷基)；且X是阴离子(例如，PF₆^-或Cl^-)。

在本发明的一方面，提供一种式II的化合物(也称为MnTFE-2-PyP⁵⁺和MnFE)：