[发明专利]用于治疗年龄相关性黄斑变性的组合物和方法

说明书

本公开提供了用于治疗、预防或抑制眼疾病的组合物和方法。在一个方面，本公开提供了包含补体系统基因的重组CFH或FHL‑1腺相关病毒(rAAV)载体。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年10月20日提交的美国临时专利申请序列号62/574,814的优先权。上述申请的公开内容通过引用整体结合于此。

背景技术

年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种医学病症，并且是西方社会法定盲的主要原因。AMD通常影响老年人并由于黄斑的变性和新生血管变化而导致中央视觉丧失，黄斑是视网膜中心处负责视敏度的色素区域。有四种主要的AMD亚型：早期AMD；中期AMD；晚期非新生血管性(“干性”)AMD；和晚期新生血管性(“湿性”)AMD。通常，通过视网膜色素上皮(RPE)的局灶性过度色素沉着和玻璃膜疣沉积的积累来鉴定AMD。玻璃膜疣沉积物的大小和数量通常与AMD严重程度相关。60岁以上的个体中多达8％发生AMD，并且AMD的患病率随着年龄的增长而持续提高。预计到2050年，美国有近2200万例AMD，而到2040年，全球的AMD病例预计接近2.88亿。

需要新的治疗来防止AMD从早期发展到中期和/或从中期发展到晚期，以防止视力丧失。

发明内容

在一些实施方式中，本公开提供了编码补体因子H(CFH)或人因子H样1(FHL1)蛋白或其生物活性片段的腺相关病毒(AAV)载体，其中所述载体包含与SEQ ID NO:1-3或5的核苷酸序列或其片段至少80％相同的核苷酸序列。在一些实施方式中，该核苷酸序列与SEQID NO:1-3或5的核苷酸序列或者其密码子优化的变体和/或其片段至少90％相同。在一些实施方式中，核苷酸序列与SEQ ID NO:1-3或5的核苷酸序列或者其密码子优化的变体和/或其片段至少95％相同。在一些实施方式中，核苷酸序列是SEQ ID NO:1-3或5的序列，或者其密码子优化的变体和/或其片段。在一些实施方式中，载体编码包含至少四个CCP结构域的CFH蛋白或其生物活性片段。在一些实施方式中，载体编码包含至少五个CCP结构域的CFH蛋白或其生物活性片段。在一些实施方式中，载体编码包含至少六个CCP结构域的CFH蛋白或其生物活性片段。在一些实施方式中，载体编码包含至少七个CCP结构域的CFH蛋白或其生物活性片段。在一些实施方式中，载体编码包含至少三个CCP结构域的CFH蛋白或其生物活性片段。在一些实施方式中，载体编码包含H402多态性的CFH蛋白或其生物活性片段。在一些实施方式中，载体编码包含V62多态性的CFH蛋白或其生物活性片段。在一些实施方式中，CFH蛋白或其生物活性片段包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。在一些实施方式中，SEQ IDNO:4的氨基酸序列是CFH蛋白的C-末端序列。在一些实施方式中，CFH蛋白或其生物活性片段能够跨布鲁赫膜(Bruch’s membrane)扩散。在一些实施方式中，CFH蛋白或其生物活性片段能够结合C3b。在一些实施方式中，CFH蛋白或其生物活性片段能够促进C3b的分解。在一些实施方式中，载体包含长度小于1000个核苷酸的启动子。在一些实施方式中，载体包含长度小于500个核苷酸的启动子。在一些实施方式中，载体包含长度小于400个核苷酸的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有SEQ ID NO:6的核苷酸序列或其片段的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有SEQ ID NO:8的核苷酸序列或其片段的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有SEQ ID NO:12的核苷酸序列或其片段的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有SEQ ID NO:14的核苷酸序列或其片段的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有SEQ ID NO:16的核苷酸序列或其片段的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有SEQ ID NO:18的核苷酸序列或其片段的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有SEQ ID NO:20的核苷酸序列或其片段的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有SEQ ID NO:31的核苷酸序列或其片段的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有SEQID NO:32的核苷酸序列或其片段的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有与SEQ IDNO:6的核苷酸序列或其生物活性片段至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、93％、95％、98％或99％相同的核苷酸序列的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有与SEQID NO:8的核苷酸序列或其生物活性片段至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、93％、95％、98％或99％相同的核苷酸序列的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有与SEQ ID NO:12的核苷酸序列或其生物活性片段至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、93％、95％、98％或99％相同的核苷酸序列的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有与SEQ ID NO:14的核苷酸序列或其生物活性片段至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、93％、95％、98％或99％相同的核苷酸序列的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有与SEQ ID NO:16的核苷酸序列或其生物活性片段至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、93％、95％、98％或99％相同的核苷酸序列的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有与SEQ ID NO:18的核苷酸序列或其生物活性片段至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、93％、95％、98％或99％相同的核苷酸序列的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有与SEQ ID NO:20的核苷酸序列或其生物活性片段至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、93％、95％、98％或99％相同的核苷酸序列的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有与SEQ ID NO:31的核苷酸序列或其生物活性片段至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、93％、95％、98％或99％相同的核苷酸序列的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有与SEQ ID NO:32的核苷酸序列或其生物活性片段至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、93％、95％、98％或99％相同的核苷酸序列的启动子。在一些实施方式中，启动子包括具有与SEQ ID NO:32的核苷酸序列或其生物活性片段至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、93％、95％、98％或99％相同的核苷酸序列的启动子。在一些实施方式中，启动子包含另外的病毒内含子(viral intron)。在一些实施方式中，另外的病毒内含子包含SEQ ID NO:10的核苷酸序列或其片段。在一些实施方式中，载体是AAV2载体。在一些实施方式中，载体包含CMV启动子。在一些实施方式中，载体包含Kozak序列。在一些实施方式中，载体包含在编码CFH的载体部分侧翼的一个或多个ITR序列。在一些实施方式中，载体包含多腺苷酸化序列。在一些实施方式中，载体包含选择标记。在一些实施方式中，选择标记是抗生素抗性基因。在一些实施方式中，抗生素抗性基因是氨苄青霉素抗性基因。