[发明专利]P38抑制剂降低DUX4表达的用途

权利要求书

1.一种降低细胞中DUX4-fl mRNA、DUX4多肽或由DUX4的下游靶基因编码的多肽的表达的方法，所述方法包括使所述细胞与导致所述细胞中活性p38蛋白减少的药剂接触，由此降低所述DUX4多肽或由DUX4的所述下游靶基因编码的所述多肽的表达。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂抑制所述p38蛋白的表达或活性或减少其量，其中所述活性任选地是激酶活性。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述细胞是肌细胞，任选地终末分化的肌细胞。

4.根据权利要求1所述的方法，其中与对照细胞中所述DUX4-fl mRNA、所述DUX4多肽或由所述下游靶基因编码的所述多肽的表达水平相比，所述细胞中的所述DUX4-fl mRNA、所述DUX4多肽或由所述下游靶基因编码的所述多肽的表达水平增加。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述DUX4-fl mRNA、所述DUX4多肽或由所述下游靶基因编码的所述多肽的表达水平增加是由于所述细胞中D4Z4基因座处的阻遏减少引起的。

6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中所述细胞与面肩肱型肌营养不良症(FSHD)相关。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述细胞在染色体4q35的亚端粒区中包括一个或多个大卫星D4Z4重复序列的缺失，任选地其中所述细胞在染色体4q35的所述亚端粒区中包括7个大卫星D4Z4重复序列。

8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中所述细胞在含柔性铰链域的染色体结构维持1(StructuralMaintenance OfChromosomes Flexible Hinge DomainContaining1，SMCHD1)基因中包括一个或多个突变。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述细胞包括至少一个未缺失的4qA等位基因。

10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述药剂抑制所述p38蛋白的表达。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述药剂结合对所述p38蛋白进行编码的多核苷酸或其反义多核苷酸。

12.根据权利要求1到11中任一项所述的方法，其中所述药剂包括核酸或由其组成，任选地DNA、RNA、gRNA、shRNA、siRNA或反义寡核苷酸。

13.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述药剂抑制所述p38蛋白的活性。

14.根据权利要求1到9和13中任一项所述的方法，其中所述药剂结合所述p38蛋白。

15.根据权利要求1到9、13和14中任一项所述的方法，其中所述药剂包括多肽或由其组成，任选地蛋白质、肽、蛋白质模拟物、肽模拟物或抗体或其功能片段。

16.根据权利要求1到9、13和14中任一项所述的方法，其中所述药剂包括小分子，任选地小有机分子或小无机分子。

17.根据权利要求1到16中任一项所述的方法，其中所述下游靶基因是RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、KHDC1L、ZSCAN4、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15或ZNF280A。