[发明专利]P38抑制剂降低DUX4表达的用途

说明书

本发明涉及抑制p38激酶以降低DUX4和由DUX4调控的下游基因的基因和蛋白质表达的组合物和方法。本发明进一步涉及用于治疗患有与DUX4的表达增加或DUX4的异常形式的表达相关的疾病，如面肩肱型肌营养不良症(FSHD)的患者的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求以下申请的优先权：于2017年10月5日提交的美国临时申请第62/568,673号；于2017年10月5日提交的美国临时申请第62/568,754号；于2018年6月8日提交的美国临时申请第62/682,563号；以及于2018年6月8日提交的美国临时申请第62/682,565号；所有所述申请以全文引用的方式并入本文中。

序列表

本申请包含已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式特此并入的序列表。创建于2018年10月4日的所述ASCII副本命名为FULC_027_02WO_ST25.txt，并且大小为27KB。

技术领域

本发明涉及抑制p38激酶以降低DUX4和由DUX4调控的下游基因的基因和蛋白质表达的组合物和方法。本发明进一步涉及用于治疗患有与DUX4的表达增加或DUX4的异常形式表达相关的疾病和病症(如面肩肱型肌营养不良症(FSHD))的受试者的方法。

背景技术

肌肉营养不良症(MD)是一组以控制移动的骨骼肌的进行性无力和退化为特征的多于30种不同的遗传疾病。一些形式的MD发生在婴儿期或儿童期，而其它可能直到中年或年龄更大时才会出现。各种MD疾病在肌无力的分布和程度(一些形式的MD还会影响心肌)、发病年龄、进展速率和遗传模式方面有所不同。

面肩肱型肌营养不良症(FSHD)是第三种最常见的肌营养不良症，并且困扰着全世界约1/15,000的人。FSHD是由导致DUX4基因的表观遗传去阻遏的基因突变引起的，这使得这种疾病在肌肉营养不良症中是独特的。FSHD的主要表现是面部、肩胛带、上臂和躯干的肌肉无力和消瘦，并且在更严重的情况下会影响下肢。

与FSHD相关的基因突变导致D4Z4染色质结构部分分解，并导致阻遏骨骼肌中的DUX4(即由D4Z4单元编码的转录因子)失效。占报告的FSHD病例约95％的FSHD1与染色体4q35的亚端粒区中的大卫星D4Z4重复序列缺失，留下1-10个D4Z4重复序列相关(综述于Tawil等人，2014)。FSHD2是由染色体18上的含柔性铰链域的染色体结构维持1基因(SMCHD1)的突变引起的(综述于van der Maarel等人，2007)。FSHD1和FSHD2突变两者导致4q35 D4Z4重复序列阵列处的阻遏损失，从而使肌肉中的编码双同源盒4(DUX4)转录因子的全长形式的双同源盒4(DUX4)mRNA(DUX4-fl)异常转录(Tawil等人，2014)。所发现的与FSHD相关的DUX4-fl RNA同种型仅在3'非翻译区有所不同，并且没有鉴定的功能区别。

目前还没有可以终止或逆转FSHD效应的经过批准的治疗方法，即使经常开具非甾体类抗炎药来改善舒适度和移动性。因此，本领域显然需要用于降低DUX4(例如，DUX4-flmRNA和/或DUX4蛋白)的表达水平以例如治疗FSHD和其它疾病的新方法。本发明满足了此需求。

附图说明

图1A和1B示出了FSHD肌管中的DUX4蛋白和RNA的表达。图1A包含使用结合DUX4蛋白和/或4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI；以检测细胞核)的抗体进行染色的FSHD肌管的显微照片。成熟的FSHD肌管示出培养物中的肌动蛋白条纹(未示出)和分化的肌管内含有的离散细胞核组中的经过表达的DUX4蛋白(图1A)。图1B是示出FSHD肌管和来自同基因野生型(健康)对照的肌管中的DUX4 mRNA的相对表达的图表。