[发明专利]嵌段共聚物和由其形成的自组装纳米颗粒

说明书

公开了能够自组装成用于递送疏水性货物的纳米颗粒的嵌段共聚物(BCP)。所述BCP包括含有硫醚官能团的疏水嵌段，所述硫醚官能团易于氧化，将嵌段的溶解度从疏水性转变成亲水性，从而释放纳米颗粒的疏水性货物。

技术领域

本发明的主题涉及嵌段共聚物(BCP)，更特别地，涉及能够自组装成纳米颗粒的嵌段共聚物，所述纳米颗粒用于递送疏水性货物并在酸性和富含ROS环境(例如肿瘤和癌细胞的酸性内溶酶体区室)中触发药物释放，以及涉及此类嵌段共聚物和纳米颗粒的制造和用途。

背景技术

嵌段共聚物(BCP)包含两个或更多个共价连接的均聚物亚单元，每个均聚物亚单元由聚合的单体构成。由两个均聚物亚单元组成的嵌段共聚物称为二嵌段共聚物，具有三个均聚物亚单元的那些称为三嵌段共聚物等。在任何BCP中，均聚物单元的连接可以在一些情况下包括连接嵌段、非重复亚单元。

BCP可以使用许多技术形成，包括例如原子转移自由基聚合(ATRP)、可逆加成断裂链转移(RAFT)和开环易位聚合(ROMP)，如本领域技术人员将理解的。

尽管BCP已经用于许多领域，但最近的兴趣是它们在包封和递送其它分子，包括药物中的用途。当用于这样的方法中时，使两亲性BCP形成胶束，其中包含待递送的分子。

聚合物基胶束提供了优于其它纳米载体如脂质体的若干优点。这些优点包括它们的小尺寸(10-100nm)、合理低的多分散性指数以及结合疏水核和亲水壳的能力。疏水核有利于装载疏水性货物，包括疏水性药物，而亲水壳提供在水性环境中的改善的稳定性。

身体组织和细胞组分具有不同的pH值。例如，血液和正常细胞外基质的pH为约7.4，而肿瘤细胞外环境的pH为约6.5，这归因于细胞间环境中较低的氧供应。核内体和溶酶体中的pH甚至更低(5.0-5.5)。

基于这种pH的差异，已经构建了一些基于聚合物的胶束以靶向肿瘤组织和肿瘤细胞。然而，这些方法存在各种缺陷，包括不良靶特异性和在靶位点的致死性药物释放。此外，已经发现，此类胶束必须在相对窄的尺寸范围内以在大多数应用中有效。例如，已经发现大于约100nm的颗粒不能有效地穿透大多数肿瘤的广泛脉管系统。同时，尺寸小于约10nm的胶束低于肾阈值，并且从肿瘤部位快速冲出并排泄。

发明内容

本公开提供了BCP及其制造和使用方法。

第一方面提供了一种嵌段共聚物，其包含：亲水嵌段；和含有至少一个硫醚官能团的疏水嵌段。

第二方面提供了一种形成嵌段共聚物的方法，所述方法包括：将包含聚(环氧乙烷)亲水嵌段和聚碳酸酯疏水嵌段的两亲性二嵌段共聚物溶解在溶剂中，所述聚碳酸酯疏水嵌段包括至少一个烯丙基官能团或炔丙基官能团；将聚合物溶液暴露于紫外辐射；向聚合物溶液中加入以下物质之一：一定量的3-巯基丙酸或一定量的1-(2-巯基乙基)-3-苯基脲；以及从聚合物溶液中沉淀酸官能化的二嵌段聚合物。

第三方面提供了形成胶束粒子的方法，所述方法包括：将治疗剂溶解在第一溶剂中；将至少一种嵌段共聚物溶解在第二溶剂中，所述嵌段共聚物包含：亲水嵌段；和含有至少一个选自以下的官能团的疏水嵌段：硫醚官能团；混合治疗剂溶液和嵌段共聚物溶液；以及将混合溶液加入水中。

第四方面提供了胶束粒子，其包含：亲水壳；和在所述亲水壳内的疏水核，其中所述亲水壳和所述疏水核由选自以下的至少一种嵌段共聚物形成：

具有式I结构的嵌段共聚物：

其中m为114且x为5；

具有式I结构的嵌段共聚物：

其中m为228且x为10；

具有式II结构的嵌段共聚物：