[发明专利]新型组合物

说明书

本发明尤其提供了pH在4.0‑7.5范围内的水溶液组合物，其包含：肽治疗剂；任选存在的一种或多种缓冲剂，所述缓冲剂是具有至少一个可离子化基团的物质，所述可离子化基团的pKa在3.0至8.5范围内，且所述pKa在所述组合物的pH的2个pH单位以内；和稳定剂；其中所述肽治疗剂不含pKa在3.0至8.5范围内的可离子化基团，且其中所述缓冲剂以0‑5mM的总浓度存在于所述组合物中。

本发明涉及治疗剂、特别是肽在低缓冲剂浓度下的水溶液组合物。

背景技术

许多的治疗剂是肽。尽管在市场上销售和流水线开发的产品当中，基于蛋白质的药物的数量越来越多，但肽由于其生产复杂性、生产成本较低并且在人体中的疗效及耐受性良好而继续发挥重要作用。

当配制为水溶液时，肽是不稳定的，并且在储存时容易发生结构降解，并因而损失生物活性。结构降解通常是化学性质的，包括水解裂解、环状酰亚胺形成、异构化或氧化。在一些情况下，降解可以是物理性质的(例如聚集或凝胶形成)，虽然这些过程在肽中相对不如在较大蛋白质的情况下常见。

降解过程的速率与温度成正比，并且肽治疗剂通常在较低温度下更稳定。然而，为确保患者方便，往往需要开发在特定的时间段或在整个保质期内在诸如高达25℃或高达30℃的升高的温度下稳定的产品。

控制肽治疗剂的稳定性的最关键参数之一是pH。因此，pH优化是制剂开发中的关键步骤。许多治疗性肽是在4.0-7.5之间的选定pH下配制的。据认为重要的是确保pH保持在选定值，并且pH波动最小化。因此，可以理解的是，制剂需要有一定程度的缓冲能力。虽然一些肽治疗剂本身能提供在4.0-7.5之间的pH范围内的缓冲能力(即自缓冲)，但另一些则不然。一般地，包含至少一个pK_a在约3.0-8.5之间的可离子化基团的肽提供至少部分地在4.0-7.5之间的pH范围内的缓冲能力。在这样的情况下，缓冲能力的提供基本上在可离子化基团的pK_a的大约1个pH单位以内。诚然，一定的缓冲能力是通过使用具有至少一个pK_a与组合物的pH相差大于1个pH单位(例如pH的大约2个pH单位以内)的可离子化基团的分子提供的，然而，与使用具有pK_a与组合物的pH接近匹配的可离子化基团的缓冲剂分子相比，通常需要显著较高浓度的缓冲剂分子才能具有相当的pH稳定效果。

在由天然氨基酸组成的肽的情况下，如果游离天冬氨酸、游离谷氨酸(即天冬氨酸和谷氨酸侧链，其中所述侧链不参与酰胺或其它键)、组氨酸或游离半胱氨酸(即不参与二硫键或其它键的半胱氨酸侧链)的侧链是初级氨基酸序列的一部分，则在4.0-7.5之间的至少一部分pH范围内可预期有一定的缓冲能力。在这样的情况下，缓冲能力基本上是在肽结构中存在的上述氨基酸的pK_a的大约1个单位以内的pH范围内提供的。不包含这四种氨基酸侧链中的任一者的肽在4.0-7.5的pH范围内不提供任何有意义的缓冲能力，除非它们包含能有助于缓冲能力的可离子化非肽部分。可能存在于肽的N末端和/或C末端的可离子化基团通常具有小于3.0(C末端的羧基)和大于8.5(N末端的氨基)的pK_a值，因此在4.0-7.5的pH范围内不提供实质性的缓冲能力。

本发明解决肽治疗剂在水溶液组合物中的稳定性问题，特别是在4.0-7.5的pH范围下不提供任何实质性缓冲能力的那些。

肽治疗剂的液体制剂可旨在用于不同的施用途径，包括静脉内(IV)、皮下(SC)、肌肉内(IM)和口服施用。取决于特定的施用途径，某些制剂参数是所需或优选的。例如，非常优选旨在用于SC和IM施用的制剂是近似等渗的(例如200-500mOsm/l，优选大约300mOsm/l)。相比之下，如果需要的话，IV产品(特别是在IV袋中稀释后递送的那些)可以是强低渗或高渗的。

WO2006/138181A2(AMGEN,INC.)公开了基本上不含其它缓冲剂的自缓冲蛋白质制剂。