[发明专利]用于葡萄糖响应性胰岛素递送的经葡萄糖转运蛋白抑制剂修饰的胰岛素

说明书

本文公开了一种基于经葡萄糖修饰的胰岛素与红细胞(或红血细胞、RBC)上的葡萄糖转运蛋白(GLUT)之间的相互作用的葡萄糖响应性胰岛素递送体系。在与葡萄糖转运蛋白的竞争性抑制剂缀合后，胰岛素能够有效地结合至RBC膜。在高血糖的情况下所述结合是可逆的，从而导致体内胰岛素的快速释放和随后的血糖(BG)水平下降。

本申请要求2017年10月10日提交的美国临时专利申请号62/570,501的优先权权益，其全文以引用方式并入本文。

背景技术

糖尿病目前影响着全球4.15亿人口，并且预计到2040年这一数字将增加到6.42亿。胰岛素对于1型糖尿病的存活至关重要，并且通常也是治疗2型糖尿病所需的，以便控制血糖并预防并发症。然而，传统的外源性胰岛素施用无法与由朗格罕斯胰岛细胞内的β-细胞对血糖实现的精细调节相匹配，其中内源性胰岛素分泌通过新陈代谢与葡萄糖转运关联起来。血糖控制不良导致高糖尿病并发症风险，诸如截肢、失明和肾衰竭。此外，低血糖可导致行为和认知障碍、癫痫、昏迷、脑损伤或死亡。因此，为了改善糖尿病患者的血糖控制和生活质量，非常需要“智能的”葡萄糖响应性胰岛素递送装置或制剂，其可以模拟β-细胞的功能来调节胰岛素“分泌”。

这种“智能的”疗法通常整合了葡萄糖感测或转换模块以及感测/转换激活的胰岛素释放模块。例如，穿戴式闭环电子/机械泵结合连续葡萄糖监测电化学传感器和外部胰岛素输注泵。这些系统历来受到滞后的血糖与小间隙的平衡、进入循环的胰岛素吸收和生物污染的限制。自20世纪70年代以来也已经广泛地探索了基于合成材料的葡萄糖响应性制剂。经常利用三种经典策略，通常包括不同的葡萄糖感测部分：葡萄糖氧化酶、葡萄糖结合蛋白(GPB)(例如，ConA)(14)和苯基硼酸(PBA)，以实现葡萄糖触发。已经开发了各种制剂，诸如大块水凝胶、微凝胶、基于乳液的纳米颗粒和自组装囊泡，以对高血糖状态作出溶胀、收缩、降解或解离的响应，以便促进胰岛素的释放。尽管有这些颇具前景的策略，但是要呈现能对升高的血糖(BG)水平快速作出响应，从而严密地复制健康胰腺的动力学的系统仍然存在挑战。此外，那些合成系统的免疫响应、在生理环境中的稳定性和长期毒性需要进一步调查。

发明内容

本文公开了葡萄糖响应性胰岛素递送组合物，所述递送组合物可以用于控制受试者体内的葡萄糖水平。特别地，公开了一种组合物，所述组合物包含葡萄糖转运蛋白结合结构，该葡萄糖转运蛋白结合结构包含与葡萄糖转运蛋白的至少一种竞争性抑制剂缀合的胰岛素部分。在这些实施例中，该葡萄糖转运蛋白结合结构被配置成可逆地结合葡萄糖转运蛋白，并且胰岛素可逆地结合葡萄糖转运蛋白的竞争性抑制剂，使得经葡萄糖修饰的胰岛素在高糖条件下被内源性葡萄糖置换。这导致产生了经葡萄糖修饰的胰岛素分子的生物利用度，在此情况下它可以促进葡萄糖代谢。由于释放率取决于葡萄糖浓度，可以严格地调节葡萄糖水平。

胰岛素部分可以是任何生物活性形式的胰岛素，诸如人胰岛素或胰岛素同系物。胰岛素优选为重组蛋白。胰岛素可以是速效的(例如，赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素)、短效的(普通胰岛素、velosulin、诺和灵)、中效的(NPH)或长效的(甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素)。在一些实施例中，所公开的组合物包含具有不同形式的胰岛素部分的经葡萄糖修饰的胰岛素分子的混合物。

据了解并在此设想，该竞争性抑制剂或葡萄糖转运蛋白可以是与葡萄糖转运蛋白结合的任何竞争性抑制剂，其亲和性和/或亲和力大于D-葡萄糖，并且能够在体内可逆地结合葡萄糖转运蛋白。例如，葡萄糖转运蛋白的竞争性抑制剂可以是毛喉素或In2。

在一些情况下，使用者在向受试者施用之前在适合于经葡萄糖修饰的胰岛素分子可逆地结合葡萄糖结合结构的条件下将包含经葡萄糖修饰的胰岛素分子的组合物与葡萄糖结合结构混合。在其他实施例中，所述组合物包含已结合到葡萄糖转运蛋白的竞争性抑制剂的胰岛素分子。