[发明专利]用于细菌感染局部治疗的5-(2,5-双(4-氯-2-异丙基苯基)噻吩-3-基)-1H-四唑

说明书

一种化合物5‑(2,5‑双(4‑氯‑2‑异丙基苯基)噻吩‑3‑基)‑1H‑四唑，制备所述化合物的方法，包含所述化合物的局部组合物，以及所述化合物在局部治疗由病原菌在伤口部位引起的感染的方法。

技术领域

本发明涉及一种用于细菌感染局部治疗的5-(2,5-双(4-氯-2-异丙基苯基)噻吩-3-基)-1H-四唑。

背景技术

糖尿病是一种严重疾病，全世界受到糖尿病影响的人超过4.15亿，到2035年，该疾病的发病率预计将上升到6.42亿以上(国际糖尿病联盟，2016年)。糖尿病患者会出现许多严重的并发症，包括外周血流减少。流向四肢的血液减少可引起周围神经病变的发作，周围神经的退化。影响多达50％的糖尿病患者，周围神经病变的典型特征是刺痛、麻木和无法感受到四肢疼痛，这会导致感染发展为糖尿病性溃疡(所谓的“糖尿病性溃疡感染”或“DUI”))，这种溃疡通常出现在足部(糖尿病足感染，“DFI”)。每年，大约3％的糖尿病患者会患上糖尿病性溃疡，转换一下，也就是有超过1150万人会患上糖尿病性溃疡。很大比例的糖尿病溃疡患者会发生严重的感染，这些感染到达皮肤的更深层并最终进入骨骼，通常导致肢体的部分或全部截肢。由于当前可选的治疗方案不佳，导致许多这类感染进展地越来越严重。

当前用抗生素治疗DUI所产生的效果有限，因为从DFI第2阶段转变到DFI第3阶段约有50％。最严重的病例(占所有糖尿病足感染的50％)需要足部完全截肢或部分截肢，实际上，DFI占所有糖尿病患者医院住院治疗的25％。现有的口服或注射用抗生素并不能有效治疗DFI，因为糖尿病性溃疡及其周围的脉管系统较差，并且降低了此类抗生素到达感染部位的能力。

局部抗生素有望提供更有效的治疗，因为它们直接应用于感染部位，即使在没有正常脉管系统的情况下也可以消灭细菌。不幸的是，由于目前可用的局部抗生素本身的物理化学性质阻止其渗透到皮肤深处，因此这种抗生素通常是无效的。此外，DFI内已表现出多药耐药性(MDR)，这给设计适当的疗法带来了挑战。

目前有关开发针对MDR细菌的新抗生素的策略主要集中在与已知靶标相比产生新一代现有抗生素上。但是，由于作用机制已经到位，因此抵抗力通常会迅速发展。与新型靶标相比，目前还未被使用和设计的此类抗生素是需要的，因为它们对于对抗MDR细菌感染更为有效。

发明内容

提供了很多化合物，这种化合物具有专门适用于局部施用的理化性质并抑制目前在抗菌疗法中尚未开发的细菌靶标。这些化合物表现出局部施用的细菌谱和功效，即使与相似类别的抗菌化合物相比，这些化合物也出乎意料地好。

通常，一方面，提供了5-(2，5-双(4-氯-2-异丙基苯基)噻吩-3-基)-1H-四唑或其药学上可接受的盐。

通常，一方面，提供了具有5-(2，5-双(4-氯-2-异丙基苯基)噻吩-3-基)-1H-四唑或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及提供了皮肤病学上可接受的载体。

通常，一方面，提供了上述组合物作为药物的用途，特别是作为用于消除糖尿病性溃疡内的病原菌或用于治疗糖尿病足感染或用于蜂窝织炎的药物。

通常，一方面，提供了一种消除糖尿病性溃疡内的病原菌的方法，该方法包括将有效量的上述组合物之一施用于需要这种治疗的个体的溃疡上。

通常，一方面，提供了一种治疗个体糖尿病足感染的方法，其中个体的感染部位需要这种治疗，该方法包括将有效量的上述组合物之一施用于所述感染部位。

通常，一方面，提供了一种在需要这种治疗的个体的感染部位治疗蜂窝织炎的方法，该方法包括将有效量的上述组合物之一适用于所述部位。

通常，一方面，提供了一种制造5-(2,5-双(4-氯-2-异丙基苯基)噻吩-3-基)-1H-四唑或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括在钯交叉偶联条件下使N-保护的5-溴四唑与噻吩-3-基硼酸的混合物反应。