[发明专利]作为溴结构域蛋白质抑制剂的化合物和组合物

说明书

一种具有式(I)结构的溴结构域抑制剂，也提供包含这类化合物的组合物和制剂，及使用和制备这样的化合物的方法。

技术领域

本发明涉及可抑制含溴结构域蛋白质或以其它方式调节其活性的化合物，及包含这样的化合物的组合物和制剂，及使用和制备这样的化合物的方法。

背景技术

含BET(溴结构域和末端外结构域)家族的溴结构域(bromodomain，BRD)蛋白质包括4种：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。BET家族的蛋白质是表观遗传编码的读取子，将赖氨酸残基乙酰化偶联在组蛋白上以改变染色质结构和基因表达。BRD2、BRD3和BRD4得以普遍表达，而BRDT局限于生殖细胞。BET蛋白在调控基因转录和控制细胞生长方面起必要但不重叠的作用。BET蛋白质与调控许多基因转录方面的大蛋白质复合物相关，包括RNA聚合酶II(PolII)、正向转录延长因子(P-TEFb)。已证实BRD2和BRD4蛋白在有丝分裂期间保持与染色体结合，且需要所述蛋白质促进起始细胞周期的重要基因(包括周期素D和c-Myc)转录(Mochizuki,J Biol.Chem.2008 283:9040-9048)。BRD4蛋白与RNA聚合酶II(Pol II)，正向转录延长因子(Positive transcription elongation factor，P-TEFb)结合，共同促进多种癌症细胞增殖和凋亡相关基因如c-Myc,细胞周期蛋白、抗凋亡蛋白Bcl-2等基因的转录表达，调控肿瘤细胞生长增殖过程(Jang等人，Mol.Cell 200519:523-534)。在一些情况下，BRD4的激酶活性可直接使RNA聚合酶II磷酸化和活化(Devaiah等人，PNAS 2012 109:6927-6932)。缺乏BRD4的细胞显示细胞周期进展受损。据报导，BRD2和BRD3与组蛋白以及积极转录基因相关并且可参与促进转录伸长(Leroy等人，Mol.Cell.2008 30:51-60)。除乙酰化组蛋白以外，已证实BET蛋白选择性结合乙酰化转录因子，包括NF-kB和GATAl的RelA亚单位，从而直接调控这些蛋白质的转录活性以控制参与发炎和造血分化的基因的表达(Huang等人，Mol.Cell Biol.2009 29:1375-1387；Lamonica Proc.Nat.Acad.Sci.2011 108:E159-168)。

包括BRD4的BET蛋白质已经被鉴定为在大量疾病中发现的改变基因表达特性的重要介质，所述疾病包括癌症、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、心血管、肾症和病毒感染。参见Muller,S.,et al.,Expert Rev.Mol.Med.,13:e29(2011)；Zhou,M.,et al.,J.Virol.,83:1036-1044(2009)；Chung,C.W.,et al.,J.Med.Chem.,54:3827-3838(2011)。例如，Myc涉及大部分人类癌症，且BET蛋白质已经被鉴定为c-Myc的调节因子；BET蛋白质(包括BRD4)的抑制已经显示下调Myc转录。

因此，对开发用作溴结构域抑制剂的化合物存在巨大需求。具体而言，开发用作BET抑制剂的化合物将是备受期待的。尽管已报道了一些小分子BET抑制剂已用于临床研究，但是，目前仍没有批准上市的品种，因此，仍需要开发新的小分子BET抑制剂，为临床上治疗由BET介导的疾病或病症提供一种新的用药选择。

发明内容

本发明涉及作为溴结构域抑制剂，特别是BRD4抑制剂的化合物，及其在治疗由BET介导的疾病中的应用。本发明首先提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，