[发明专利]用于治疗弗里德希氏共济失调的载体

说明书

本发明提供用于治疗弗里德希氏共济失调的基因疗法。具体地，本发明提供用于生产腺相关病毒(AAV)载体的核酸、克隆载体和转移载体。所述核酸包含(i)编码共济蛋白的核酸序列，(ii)磷酸甘油酸激酶(PGK)启动子，以及(iii)土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)。本发明还提供包含所述AAV载体或核酸的药物组合物。此外，所述AAV载体、核酸或药物组合物可用作药物，具体地作为用于治疗弗里德希氏共济失调的药物。

技术领域

本发明可被包括在用于治疗弗里德希氏共济失调(Friedreich's ataxia)的新疗法的领域中。具体地，本申请涉及用于基因疗法的新产品。所述产品能够治疗弗里德希氏共济失调。

背景技术

弗里德希氏共济失调(FRDA；OMIM#229300)是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，其引起神经系统的进行性损伤，导致范围从步态障碍和语言问题到心脏疾病或心肌病的症状。这种疾病以在19世纪60年代第一个对其进行描述的医生尼古拉斯-弗里德希(NikolausFriedreich)命名。共济失调，涉及运动协调问题，如笨拙的动作和不稳定，由于脊髓和控制手臂和腿部的肌肉运动的神经中的神经组织变性而出现在弗里德希氏共济失调中。脊髓萎缩同时神经细胞失去其部分髓鞘。弗里德希氏共济失调虽然不常见，但却是最常见的遗传性共济失调，每3万-5万活产儿中就有1例，发病率为2-4/10万。两种性别受到相同影响。症状通常在年龄为5-15岁之间开始出现，但在极少数情况下，最早可在18个月或晚至年龄为50岁时出现。出现的第一个症状通常是行走困难，即步态共济失调。共济失调逐渐恶化，并慢慢扩散到手臂，然后到躯干。脚部畸形，如弓形足，脚趾无意识折叠，或锤状趾都可能作为早期症状出现。随着时间的推移，肌肉开始衰弱和被消耗，尤其是在足部、腿部和手部，并且出现畸形。其他症状包括肌腱反射丧失，尤其是在膝关和脚踝。通常，四肢感觉逐渐丧失，这可扩散到身体的其他部位。出现构音障碍，并且患者容易感到疲劳。被称为眼球震颤的眼球的快速、有节奏且不自主的运动是常见的。大多数弗里德希氏共济失调患者出现脊柱侧弯，如果严重的话，这会影响呼吸。

可能发生的其他症状有胸痛、呼吸短促和心悸。这些症状是常伴随弗里德希氏共济失调的多种形式的心脏疾病(如肥厚性心肌病，心肌纤维化，或心力衰竭)的结果。心率异常如心动过速和心阻也是常见的。约20％的弗里德希氏共济失调患者发展出碳水化合物不耐受并且30％显示糖尿病。一些受影响的人丧失听力或视力。疾病进展速度因人而异。通常，在最初症状发作后的10至20年间，人被困于轮椅中，并且在该疾病的后期，个体变得完全残疾。预期寿命可能会受影响。许多弗里德希氏共济失调患者在成年期死于相关的心脏疾病，其是最常见的死因。然而，一些有较不严重弗里德希氏共济失调症状的人有时可存活60或70年。

神经成像(如MRI)尽管渐渐揭示颈椎脊髓和小脑的可变性萎缩，但在该病的早期显示正常的外观。这通常显示上脚(superior peduncle)萎缩。电生理学研究显示在感觉动作电位不存在或减小的情况下大于40m/s的传导速度，以及H反射的缺失。在神经病理学水平，观察到脊髓、后根以及偶尔的小脑的显著萎缩以及心脏肥大。在外周感觉神经中鉴定出神经变性，以及大背根神经节感觉神经元的逐渐丧失，脊柱变性，克拉克氏脊柱和脊髓小脑纤维、锥体束中的神经元的跨突触变性，以及薄束核和楔形核的萎缩。继发性损伤可以包括影响大的谷氨酸能神经元的小脑中的齿状核的萎缩，以及贝茨细胞和皮层脊髓束的萎缩。