[发明专利]通过含马昔瑞林的组合物评估人生长激素缺乏症的方法

说明书

本发明涉及一种用于测量人或动物受试者中生长激素水平的方法，其包括评估人或动物受试者中垂体相关的生长激素缺乏症的方法。所述方法包括向所述受试者口服施用含马昔瑞林的组合物，在施用后25至95分钟范围内从所述受试者收集一个、两个或三个施用后样品，并比较单个、两个或三个样品中的生长激素水平与单个阈值。当确定的所有生长激素水平均低于单个阈值时，所述方法可用于诊断垂体相关的生长激素缺乏症。

相关申请

本申请要求2017年12月19日提交的美国临时专利申请No.62/607,866和2017年12月21日提交的美国临时专利申请No.62/609,059的优先权，其内容通过引用整体并入本文以用于所有目的。

发明背景

生长激素(GH)是主要的身体全系统(system-wide)代谢激素，其调节蛋白质、脂质和碳水化合物体内稳态，是身心生长、发育和维持所必需的。GH在下丘脑腺的生长激素释放激素(GHRH)刺激下在垂体腺前叶产生。GH在24小时期间内以大约6-10个随机爆发(burst)的搏动方式从垂体分泌。

根据生长激素缺乏症(deficiency)的来源，生长激素缺乏症(GHD)可以大致分为四类：1)垂体或“经典”GHD，2)下丘脑GHD，3)功能性GHD和4)特发性GHD。GHD在儿童或成年人中可能在临床上变得明显。儿童期GHD的特征是身材矮小，小阴茎，脂肪增加，高音调嗓音和由于相对无对抗性胰岛素作用(unopposed insulin action)而容易发生低血糖。GHD对成年人的影响可能会如下变化：年轻人无法达到最大的骨密度和对瘦体重的负面影响，中年人的心血管危险因素以及对老年受试者的生活质量的影响。公认的是，成年人生长激素缺乏症(AGHD)会导致发病率增加(代谢综合征，骨质疏松症，肌肉萎缩，生活质量受损)和心血管事件的发生率上升，这是该人群中观察到的死亡率上升的主要原因。重组人生长激素在1996年被批准用于治疗AGHD。在USA，据估计儿童GHD的发病率在4,000分之一至10,000分之一之间。在US，有50,000多名成年人患有GHD，据报道，每年有6,000例新病例，其中包括转变为GHD成年人的GHD儿童。(人成长基金会www.hgfound.org)。

根据2011年内分泌学会的临床指南[Molitch 2011]和其他已发表的文献[Woodhouse 1999；Biller 2000；Attanasio 2002；Hoffman 2004；Bollerslev 2006]，GHD的GH疗法在儿童的生长发育，身体组成，运动能力，内皮功能，炎症生物标志物，骨矿物质密度和生活质量测量方面提供益处。因此，GHD的诊断很重要。

已发布的指南建议，根据临床发现、病史以及使用适当的用于生化确认的GH刺激试验(GHST)来评估AGHD[Yuen 2011；Yuen 2013]。由于GH以脉冲形式分泌，因此GH水平的随机测量(即GH的血液浓度，以ng/mL表示)无法可靠地区分GH缺乏者和GH充足者。因此，AGHD的诊断通常取决于GHST，其使用已知能在健康个体中引起高于一定水平的内源性GH释放的试剂来确定怀疑患有该障碍的受试者的峰值GH水平。此类激发性试剂包括用于胰岛素耐受性测试(ITT)的胰岛素，精氨酸+GH释放激素(GHRH)，单独的精氨酸，可乐定，左旋多巴和胰高血糖素，其用于胰高血糖素刺激测试(GST)。

ITT被认为是评估GHD的黄金标准。静脉内施用胰岛素用于引起低血糖，其进而诱导GH释放。然而，该测试是劳动密集型的，因为由于与低血糖有关的潜在风险，因此需要对受试者进行密集的医学监测。通常将副作用报导为是危险的。此外，ITT禁用于老年受试者和具有癫痫发作障碍和缺血性心脏病受试者[Yuen 2011；Yuen 2013]。GHRH加精氨酸是美国ITT的替代产品，直到2008年美国唯一批准的GHRH形式Geref退出市场。