[发明专利]单氯代苯乙酮的改进合成

说明书

本发明涉及式(I)的氯代苯乙酮(CAP)的改进合成。具体地，本发明公开了一种如何减少合成中氯化溶剂的使用和氯化挥发性副产物的形成的方法。

技术领域

本发明涉及式(I)的氯代苯乙酮(CAP)的改进合成。

具体地，本发明显示了一种如何减少合成中氯化溶剂的使用和氯化挥发性副产物的方法。R₁和R₂可以独立地为H或OH或取代的C1-C4烷基。

背景技术

CAP作为生产活性药物成分(API)的中间体，广泛用于有机合成中，如下所示：

α-氯代芳基酮(式I)的制备一直是几十年来的任务(参见Swamy等人，Chem.Lett.2012年,41,432-434)。自1963年以来，当人们宣称要进行芳基酮的α-氯化时，唯一的方法是使用磺酰氯，该反应仅在氯化溶剂中进行。

氯代苯乙酮的制备通常是通过用磺酰氯来氯化相应的取代苯乙酮(II)来实现的。

反应式1

在WO2010031776中，描述了可以在1～10摩尔当量的醇存在下用磺酰氯进行氯化3-羟基苯乙酮(作为取代的苯乙酮的实例)。已经发现使用二氯甲烷(二氯甲烷，DCM)作为该反应的溶剂是有利的。

式I和式II的物质的编号是根据以下方案进行的：

Wyman等人曾尝试用苯进行氯化反应，但没有成功(J.Org.Chem.,1964,29(7),pp1956-1960)。Masilamani和Rogic(J.Org.Chem.1981,46,4486-4489)也解释了酮的α-单氯化反应可能是在亲核试剂(Nu，如甲醇)的存在下通过以下步骤实现的：

反应式2

然而，Masilamani等人还表明：如果将甲醇与二氯甲烷中的芳族体系一起使用，则可能会发生亲核取代(core-substitution)。

反应式3

Guy等人也均报道了：磺酰氯可能会使活化的芳环氯化。他们提议用六氯-2,4-环己二酮实现α-单氯化(Synthesis,1982,Vol.12,pp 1018-1020)。

Wyman等人已报道了：二氯化合物也存在于磺酰氯和苯丙酮的反应产物中(J.Org.Chem.,1964,29(7),pp 1956-1960)。大约3％(HPLC面积％)的量与我们使用3-羟基苯乙酮的结果相对应。

表1示出了当使用磺酰氯作为苯乙酮的氯化剂时在副反应中形成的杂质。该表还示出了当在二氯甲烷中使用现有技术方法时副产物的量(以HPLC面积％计)。这些杂质中有些很难从产物中分离出来。

表1

Masilamani等人后来又提出了将醇作为亲核试剂的机理(参见上文，J.Org.Chem.,1981,46(22),pp 4486-4489)。他们还示出了将二氯甲烷产物作为副产物的多种尝试，并且建议二氯甲烷作为所选溶剂。相同作者在US4310702中还描述了可以使用不同的调节剂(moderator)，甲醇是其中之一。