[发明专利]包含伐地那非的薄膜制剂、其制备方法及其用途

说明书

通过以下来制备含有伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐的粘膜粘附性薄膜的方法：在水性液体载体中，将伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐、C3‑C12多元醇和pH调节剂混合，以获得具有至少4.2的pH的液体组合物；将液体组合物与一价阳离子的海藻酸盐或此类盐的混合物混合，将所获得的组合物分布到固体表面上；并且允许组合物干燥。含有伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐的粘膜粘附性薄膜，其用于治疗性功能障碍的用途。

发明领域

本发明涉及含有PDE5抑制剂伐地那非(4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基-苯基]-9-甲基-7-丙基-3,5,6,8-四氮杂双环[4.3.0]壬-3,7,9-三烯-2-酮)的药物薄膜制剂，以及用于制备此类制剂的方法。

发明背景

PPDE5抑制剂用于阻断cGMP特异性PDE5对平滑肌细胞中的环状GMP的降解作用，所述平滑肌细胞例如供应阴茎海绵体的血管内衬的细胞、以及肺内动脉壁平滑肌细胞中的细胞。由于这种作用，PDE5抑制剂被用于治疗勃起功能障碍（ED），并且还被探索用于治疗平滑肌细胞的其它疾病，例如涉及肺动脉高压的疾病。西地那非、伐地那非和他达拉非是众所周知的PDE5抑制剂，以商品名如万艾可、希爱力、艾力达和Staxyn（仅举几例）在药品中出售。

在ED的治疗中，伐地那非以薄膜包衣片的形式或作为口服崩解片提供用于经口施用。当以薄膜包衣片施用时，伐地那非的推荐剂量通常为10 mg/天，并且当作为口服崩解片施用时，略微更少一些。如果不存在应答，则剂量可以增加至20 mg，但如果存在副作用，则它可能必须降低至5 mg。

对于这两类片剂，用药被规定在性交前约60分钟服用，这在某些情况下可能很尴尬。

伐地那非已与具有不同程度的频率和严重性的许多副作用或不良反应相关。最常报告的不良反应是头痛。其它非常常见的反应或不良反应是心血管效应，例如潮红、心悸、心动过速、心绞痛、心肌梗塞、室性心律失常和低血压；CNS反应，例如头痛、头晕、感觉异常和感觉迟钝、嗜睡、睡眠障碍、晕厥、健忘和癫痫发作；皮肤反应，例如红斑、皮疹、血管性水肿和过敏性水肿；胃肠反应，例如消化不良、恶心、胃肠痛和腹痛、口干、腹泻、胃食管反流病、胃炎和呕吐；肝反应，例如转氨酶增加；肌肉骨骼反应，例如背痛、肌酸磷酸激酶（CPK）增加、肌张力和抽筋增加以及肌痛；眼部反应，例如视觉障碍、眼部充血、视觉色彩失真、眼痛和眼不适、畏光、眼压增加和结膜炎；以及例如流感样综合症、耳鸣、眩晕、胸痛和感觉不适。降低剂量可能是优选的，以避免不必要的副作用，但可能导致疗效不足。

在引入本文作为参考的国际申请WO 2007/073346中，提供了以基于海藻酸盐的薄膜形式的粘膜粘附性薄膜制剂，其中成膜剂是一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物，所述成膜剂使得其10%水溶液在20℃的温度下具有100-1000 mPas的粘度，如通过使用带有2号转子的布氏粘度计在20 rpm的剪切速率下测量的。

WO 2007/073346也提到了可以例如通过以下制备含有至少一种活性成分的海藻酸盐薄膜：将活性成分溶解于合适的溶剂中；任选地将活性成分溶液的pH调整至大约中性或碱性pH；任选地添加增塑剂和微晶纤维素，以及任何其它合适的生理学上和/或药学上可接受的添加剂；加入成膜剂；并且加工该溶液以便获得薄膜。

进一步地，WO 2007/073346提到可以将活性成分和海藻酸盐简单地一起溶解于合适的溶剂或溶剂混合物中，然后将溶液加工为薄膜并允许干燥，或者可以将活性成分加入海藻酸盐溶液中，以便得到活性成分在海藻酸盐溶液中的乳液或悬浮液。

伐地那非、其在疗法中的用途及其制备方法在参考文献例如WO 1999024433、WO2002050076、WO2004006894、WO 2005110420、WO2008151811、WO 2010130393、WO2013075680和US 2007197535中描述，所述参考文献全部引入本文作为参考。

发明概述