[发明专利]用肉毒杆菌毒素治疗自主神经疾病

权利要求书

1.用于在人类患者中治疗自主神经疾病的梭菌神经毒素，其中梭菌神经毒素包含来自BoNT/B、BoNT/F、BoNT/D、BoNT/D-C或BoNT/G的Hcc结构域，且其中待施用于患者的所述梭菌神经毒素的剂量低于或等同于治疗所述自主神经疾病的BoNT/A的剂量。

2.梭菌神经毒素的用途，用于制备在人类患者中治疗自主神经疾病的药物，其中梭梭菌神经毒素包含来自BoNT/B、BoNT/F、BoNT/D、BoNT/D-C或BoNT/G的Hcc结构域，且其中待施用于患者的所述梭菌神经毒素的剂量低于或等同于治疗所述自主神经疾病的BoNT/A的剂量。

3.在需要其的人类患者中治疗自主神经疾病的方法，所述方法包括：向患者施用包含来自BoNT/B、BoNT/F、BoNT/D、BoNT/D-C或BoNT/G的Hcc结构域的梭菌神经毒素，其剂量低于或等同于治疗所述自主神经疾病的BoNT/A的剂量。

4.根据权利要求1的用途的梭菌神经毒素，根据权利要求2的用途或根据权利要求3的方法，其中所述梭菌神经毒素的剂量低于治疗所述自主神经疾病的BoNT/A的剂量约1.1倍至约100倍，所述剂量优选地以纳克计量。

5.根据任一前述权利要求所述的用途的梭菌神经毒素、用途或方法，其中所述梭菌神经毒素的剂量是从约0.00025ng至约3ng的范围。

6.根据任一前述权利要求所述的用途的梭菌神经毒素、用途或方法，其中所述自主神经疾病选自平滑肌疾病，高分泌疾病，呼吸系统疾病，具有自主神经成分的炎性疾病，神经内分泌疾病和与中枢神经系统疾病直接相关的其他自主神经疾病。

7.根据任一前述权利要求所述的用途的梭菌神经毒素、用途或方法，其中所述Hcc结构域是BoNT/B Hcc结构域或BoNT/F Hcc结构域。

8.根据任一前述权利要求所述的用途的梭菌神经毒素、用途或方法，其中所述BoNT/BHcc结构域包含至少一个氨基酸残基突变，与天然BoNT/B Hcc结构域相比，所述至少一个氨基酸残基突变增加所述Hcc结构域对人Syt II受体的结合亲和力至少50％。

9.根据权利要求8所述的用途的梭菌神经毒素、用途或方法，其中所述至少一个氨基酸残基突变选自1118M、1183M、1191M、1191I、1191Q、1191T、1199Y、1199F、1199L、1201V、1191C、1191V、1191L、1191Y、1199W、1199E、1199H、1178Y、1178Q、1178A、1178S、1183C、1183P和它们的任一组合。

10.根据权利要求8或9所述的用途的梭菌神经毒素、用途或方法，其中所述至少一个氨基酸残基突变由两个氨基酸突变1191M和1199Y组成。

11.根据权利要求1－7中任一项所述的用途的梭菌神经毒素、用途或方法，其中与天然BoNT/F Hcc结构域相比，所述BoNT/F Hcc结构域包含至少一个氨基酸残基突变，其中所述至少一个氨基酸残基突变增加了所述Hcc结构域对一种或多种神经节苷脂的结合亲和力。

12.根据权利要求11所述的用途的梭菌神经毒素、用途或方法，其中所述神经节苷脂选自GD1a和/或GM1a，和/或所述氨基酸残基突变是1241K。

13.根据权利要求1－10中任一项所述的用途的梭菌神经毒素、用途或方法，其中所述梭菌神经毒素是BoNT/B神经毒素。

14.根据权利要求1－7、11或12中任一项所述的用途的梭菌神经毒素、用途或方法，其中所述梭菌神经毒素是BoNT/F神经毒素。