[发明专利]稳定的抗坏血酸组合物及其使用方法

说明书

本申请涉及一种组合物及其使用方法，所述组合物包含有机酸(例如抗坏血酸)、谷胱甘肽、谷胱甘肽衍生物、谷胱甘肽偶联物、其药学上可接受的盐、或它们的任意组合。本申请的某些方面涉及谷胱甘肽、谷胱甘肽衍生物、谷胱甘肽偶联物、其药学上可接受的盐，以及有机酸；其摩尔比约为0.5‑1:1。所述组合物还可以包含碳酸氢盐，其摩尔比约为0.1‑0.5:0.5‑1:1。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年11月17日提交的美国临时申请系列号62/588,300和2018年6月13日提交的美国临时申请系列号62/684,700的优先权，其各自通过引用全文纳入本文。

技术领域

本公开涉及包含有机酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽衍生物、谷胱甘肽偶联物、其药学上可接受的盐、或它们的任意组合的组合物及其应用。

背景技术

谷胱甘肽或“GSH”是指具有下式的化合物：

或其两性离子形式，，例如具有下式的化合物：

在健康个体中，气道中存在高浓度的GSH。然而，在患有慢性炎性气道疾病的个体中，例如肺移植患者，谷胱甘肽储备被耗尽。炎症和感染都与肺移植排斥/功能障碍和衰竭有关。当前的肺移植疗法包括高剂量的免疫抑制剂和抗微生物剂，具有全身性副作用和毒性，这可导致进一步的炎症和感染。此外，已证明重复使用高剂量抗生素会导致多重耐药性感染。

包括例如肺移植患者和患有囊性纤维化(CF)和支气管扩张(例如非囊性纤维化支气管扩张或囊性纤维化支气管扩张)的患者在内，在多种气道失调和疾病中存在由慢性炎性气道疾病引起的下呼吸道感染。

发明内容

本公开提供一种组合物，其包含：(a)谷胱甘肽，谷胱甘肽衍生物，谷胱甘肽偶联物，其药学上可接受的盐，或它们的任意组合；和(b)有机酸，其中(a)与(b)的摩尔比约为0.5-1:1，制剂的pH至少为5.5。在一些实施方式中，所述有机酸是抗坏血酸。在一些实施方式中，所述组合物还包含(c)碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)。在一些实施方式中，所述组合物不包含碳酸氢盐。

在一些实施方式中，(a):(b):(c)的摩尔比约为0.1-0.5:0.5-1:1。在一些实施方式中，(a):(b):(c)的摩尔比约为0.4-0.5:0.5-1:1。在一些实施方式中，(a):(b):(c)的摩尔比约为0.4-0.5:0.5:1或0.4-0.5:1:1。

在一些实施方式中，组合物在约5℃储存4周之后，以组合物中总谷胱甘肽的重量计，组合物中还原型谷胱甘肽大于约80％，大于约82％，大于约84％，大于约85％，大于约88％，大于约90％，大于约91％，大于约92％，大于约93％，大于约94％，大于约95％，大于约96％，或大于约97％。

在一些实施方式中，组合物在(例如5℃下在N₂气氛和/或环境气氛中)储存4周之后，以组合物中总谷胱甘肽的重量计，组合物中氧化型谷胱甘肽小于约20％，小于约18％，小于约16％，小于约15％，小于约12％，小于约10％，小于约9％，小于约8％，小于约7％，小于约6％，小于约5％，小于约4％，或小于约3％。

在一些实施方式中，组合物在约5℃储存4周之后，以组合物中总抗坏血酸的重量计，还原型抗坏血酸大于约80％，大于约85％，大于约86％，大于约87％，大于约88％，大于约89％，或大于约90％。

在一些实施方式中，组合物在约5℃储存4周之后，以组合物中总抗坏血酸的重量计，氧化型抗坏血酸小于约20％，小于约18％，小于约16％，小于约15％，小于约12％，小于约10％，或小于约9％。

在一些实施方式中，组合物储存在环境条件下，例如没有氮气鼓泡。在一些实施方式中，组合物储存在有氮气鼓泡的条件下。