[发明专利]用于改善溶酶体功能和治疗神经退行性疾病的方法和组合物

说明书

公开了在对象中减少年龄依赖性的溶酶体损伤和/或治疗年龄相关的神经退行性疾病、纤维化疾病或风湿病的方法，所述方法包括向对象施用治疗剂；其中所述治疗剂抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(NADPH)‑氧化酶(NOX)或下游NOX效应物。

本申请要求2017年11月15日提交的美国临时申请第62/586527号的权益，其全部内容通过引用并入本文。这项工作得到了美国国立卫生研究院授予的第RO1 AG033679号拨款的政府支持。政府拥有本发明的某些权利。

I.背景技术

与年龄有关的疾病可以说是21世纪生物医学面临的最大挑战。到2030年，65岁以上的美国人数量将达到7000万——几乎占人口的25％。越来越多的老年人将面临慢性进行性神经退行性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病和其他痴呆症。到目前为止，年龄本身是所有这些迟发性神经退行性疾病的单一最大的共同风险因素。这些人口统计资料显示，神经退行性疾病的患病率正在上升，这表明治疗市场非常庞大且正在扩大。然而，造成这种与年龄相关的风险的机制仍然知之甚少，迄今为止，还没有针对这些疾病中任何一种的疾病改良疗法。

有针对帕金森病的对症疗法，但由于疾病的持续发展，这些疗法在持续治疗后失败。阿尔茨海默病的治疗方法价格昂贵，但基本上无效，主要用作家庭的安慰剂。任何能够在功能上显著减慢这些疾病中任何一种的治疗方法将是向前迈出的重要一步。需要用于神经退行性疾病的新的有效疗法。

II.发明内容

本文公开了在对象中减少年龄依赖性溶酶体损害、改善溶酶体功能、增加自噬起始和/或治疗与年龄有关的神经退行性疾病、纤维化疾病或风湿病的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗剂；其中治疗剂抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(NADPH)-氧化酶(NOX)或下游NOX效应物。

在一方面，本文公开了减少年龄依赖性溶酶体损害、改善溶酶体功能、增加自噬起始和/或治疗任何前述方面的年龄相关的神经退行性疾病、纤维化疾病或风湿病的方法，其中神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、1型脊髓小脑共济失调、年龄相关性痴呆、路易体痴呆、可能的血管性痴呆、额颞痴呆和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

本文还公开了减少年龄依赖性溶酶体损害、改善溶酶体功能、增加自噬起始和/或治疗任何前述方面的年龄相关的神经退行性疾病、纤维化疾病或风湿病的方法，其中NOX是选自NOX1、NOX2、NOX3、NOX4或NOX5的NOX亚型，和/或下游NOX效应物包含活性氧物质、过氧化氢或超氧化物。因此，一方面，治疗剂可通过抑制、减少和/或消除下游NOX效应物例如ROS、过氧化氢和/或超氧化物来减少年龄依赖性溶酶体损害、改善溶酶体功能、增加自噬的起始和/或治疗与年龄有关的神经退行性疾病、纤维化疾病或风湿病。

在一方面，本文公开了减少年龄依赖性溶酶体损伤、改善溶酶体功能、增加自噬起始和/或治疗任何前述方面的年龄相关的神经退行性疾病、纤维化疾病或风湿病的方法，其中所述治疗剂是信号转导物和转录激活因子3(STAT3)抑制剂，并且其中所述治疗剂减少STAT3介导的NOX活化，从而引起NOX抑制。

本文还公开了减少年龄依赖性溶酶体损伤、改善溶酶体功能、增加自噬起始和/或治疗任何前述方面的年龄相关的神经退行性疾病、纤维化疾病或风湿病的方法，其中所述治疗剂是抗IL-6抗体或抗炎剂，并且其中所述治疗剂减少IL-6介导的NOX活化，从而引起NOX抑制。

本文还公开了减少年龄依赖性溶酶体损伤、改善溶酶体功能、增加自噬起始和/或治疗任何前述方面的年龄相关的神经退行性疾病、纤维化疾病或风湿病的方法，其中抑制NOX或NOX下游效应物的试剂是小分子、抗体、siRNA、反义寡核苷酸、肽或蛋白质，包括但不限于包含二亚苯基碘的小分子。罗布麻宁、2-(2-氯苯基)-4-[3-(二甲基氨基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6-二酮(GKT-831)、雷帕霉素、歧化酶(dismutazyme)、C60的丙二酸衍生物、C60的乙酸衍生物或其任何组合。

III.附图说明