[发明专利]包覆于脂质体中的三萜类抗真菌剂的可注射组合物

说明书

包覆安麻吩金衍生的三萜类抗真菌化合物的单一双层囊泡的可注射组合物可经静脉内投予以治疗或预防真菌感染，同时具有减少的局部注射部位反应ISR。所述安麻吩金衍生的三萜类抗真菌化合物是(1,3)‑β‑D‑葡聚糖合成的抑制剂并且可用于治疗或预防真菌感染，例如全身性真菌感染，包括那些由念珠菌属和曲菌属物种引起的全身性真菌感染。

技术领域

本发明是关于包含包覆安麻吩金(enfumafungin)衍生的三萜类抗真菌化合物的脂质体囊泡的组合物。更具体来说，本发明是关于包含包覆安麻吩金衍生的三萜类(或其医药上可接受的盐或水合物)的磷脂质双层囊泡的组合物，安麻吩金衍生的三萜类(或其医药上可接受的盐或水合物)是(1,3)-β-D-葡聚糖合成的抑制剂，可用于治疗和/或预防全身性真菌感染。本发明的组合物具有良好的局部耐受性特性并且非常适用于通过注射投予。

背景技术

真菌感染是主要的医疗问题并且最常表现为侵袭性真菌疾病(例如，念珠菌血症、侵袭性曲霉菌病)、局部真菌感染(例如，胸膜积脓和位于腹部、脑、肺等中的脓肿)和粘膜皮肤感染(例如，口腔、食道和外阴阴道念珠菌病)。感染的类型和范围取决于真菌病原体的毒力因子、宿主的防御和涉及的解剖区域。

严重的全身性真菌感染更常见于免疫受损的病患中，例如接受化学疗法以治疗恶性肿瘤或接受免疫调节剂以治疗慢性炎症病症或遭受免疫缺陷痛苦(获得性或由于遗传病)的病患。尽管当前可获得抗真菌疗法，但全身性真菌感染与高达50％的死亡率有关，取决于病患的病原体和潜在病症。

安麻吩金是半缩醛三萜糖苷，其产生于与欧洲刺柏(Juniperus communis)的活叶相关联的黑霉菌属(Hormonema spp.)的发酵中(美国专利第5,756,472号；佩雷兹(Pelaez)等人，《系统与应用微生物学(Systematic and Applied Microbiology)》,23:333-343,2000；施瓦兹(Schwartz)等人，JACS,122:4882-4886,2000；施瓦兹,R.E.,《治疗专利的专家意见(Expert Opinion on Therapeutic Patents)》,11(11):1761-1772,2001)。安麻吩金是具有活体外抗真菌活性的数种三萜糖苷中的一种。安麻吩金和其它抗真菌三萜类糖苷的抗真菌作用模式是通过其对(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶的特定作用确定为抑制真菌细胞壁葡聚糖合成(尾西(Onishi)等人，《抗微生物剂与化疗(Antimicrobial Agents andChemotherapy)》,44:368-377,2000；佩雷兹等人，《系统与应用微生物学(Systematic andApplied Microbiology)》,23:333-343,2000)。1,3-β-D-葡聚糖合成酶仍是抗真菌药物作用的有吸引力的标靶，因为其存在于许多病原真菌中并且因此提供广泛的抗真菌谱。另外，因为无(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶的哺乳动物对应体，所以本文描述的安麻吩金衍生物具有很少或几乎没有基于机制的毒性。根据本发明使用的安麻吩金的三萜类化合物衍生物已证实抗念珠菌属的真菌分离物的活性，包括那些抗唑类或其它葡聚糖合成酶抑制剂的分离物(例如，脂肽剂，例如棘白菌素(echinocandin))，指示安麻吩金衍生物的生物和分子标靶不同于其它葡聚糖合成酶抑制剂的生物和分子标靶。

各种安麻吩金衍生物已公开(例如)于国际专利公开案第WO 2007/126900和WO2007/127012号中。

SCY-078是本文描述的安麻吩金衍生物的代表性化合物并且具有抗许多念珠菌属和曲霉菌属物种(包括耐药性菌株)的活性。SCY-078是经羧酸和烷基氨基醚取代的三萜类衍生物，其具有下式：

不希望受理论约束：由于氨基和羧酸官能基，SCY-078是两亲分子并且显示类表面活性剂行为，包括微胞形成、结合到表面和血浆蛋白。