[发明专利]肝递送阿糖胞苷前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用

说明书

一类基于肝脏特异性递送技术(肝递送)(Liver specific Delivery(LSD))的抗癌前体药物核昔环磷酸醋化合物及其应用被公开，具体地，提供了式(I)化合物及其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、相应的药物组合物以及所述化合物单独或与其它抗癌药物联合在抗癌中的应用，特别是在治疗肝癌(HCC)中的应用。

技术领域

本发明涉及基于肝脏特异性递送技术(肝递送)(Liver Specific Delivery(LSD))的抗癌前体药物，核苷环磷酸酯化合物的制备及应用，或其光学异构体、水合物、溶剂化物、可药用盐以及药物组合物。

背景技术

肝癌是发生在肝脏的原发性恶性肿瘤，常见于发生肝硬化或者肝纤维化的病人。据WHO统计，世界范围内每年因肝癌死亡的人数超过70万，肝癌是第二大致死癌症。病毒性肝炎是导致肝癌的重要诱因，亚洲和非洲因乙型和丙型病毒性肝炎流行成为肝癌最高发的地区。目前，针对肝癌的治疗是多学科的综合治疗，主要有手术、局部消融治疗、介入治疗、放疗、化疗、靶向治疗等。

目前治疗肝癌的核苷类化疗药物有限，只有氟尿嘧啶用于二线治疗，阿糖胞苷不适用于肝癌这样的实体瘤。阿糖胞苷需要在细胞内经过脱氧胞苷激酶的作用转化为单磷酸形式，再进一步磷酸化为三磷酸形式，才能抑制肿瘤细胞的DNA复制，由于实体瘤中缺乏脱氧胞苷激酶，导致实体瘤中活性成分偏少，治疗效果不佳。

本发明利用肝脏特异性递送技术，绕过了脱氧胞苷激酶磷酸化步骤，并且成功提高了肝中活性成分的浓度。

环状磷酸酯修饰的阿糖胞苷前药，在肝中经过CYP3A酶代谢，不需要脱氧胞苷激酶，生成单磷酸化合物。具体而言，环状磷酸酯(4-芳基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷)前体结构有很好的肝脏特异性递送性能，机理非常明确，即4-芳基取代位置被肝细胞中的细胞色素P450同功酶家族中的CYP3A特异性催化，生成羟基，然后开环生成带负电荷的磷酸中间体，该物质不易通过细胞膜而存在细胞内，在磷酸二酯酶催化下，经过水解，β-消除反应，生成核苷酸单磷酸化合物，继续在核苷酸激酶作用下，生成具有生物活性的核苷酸三磷酸化合物，同时，代谢副产物芳基乙烯基酮能与肝细胞中含量丰富的抗氧化和自由基的谷胱甘肽发生1，4-加成反应而被清除，尚未发现该加成产物具有副作用的报道。

阿糖胞苷毒副作用比较大，利用肝脏特异性递送技术，增强肝中浓度，有利于降低毒副作用。

目前尚缺乏活性高、肝递送性强且副作用低的抗肝脏肿瘤药物。因此，本领域迫切需要开发具有更强肝脏特异性且副作用低的高活性抗肿瘤药物。

发明内容

本发明合成了抗癌的阿糖胞苷环状磷酸酯，然后对其芳环取代基进一步的改造，得到一类更具有肝递送作用的前药，使其疗效更高，毒副作用更小的优点。

本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：

其中：

各个R₁独自选自卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、-COOH、取代或未取代的C2-C6烷基羧基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；

R₂、R₃各自独立地为卤素(F或Cl)；