[发明专利]低分子量肝素的制备方法

权利要求书

1.一种制备依诺肝素钠的方法，包括以下步骤：

a)用苄索氯铵使肝素钠成盐以形成肝素苄索铵盐，

b)将步骤(a)中得到的肝素苄索铵盐与苄基氯在惰性溶剂中反应以形成粗制肝素苄酯，

c)在0℃至室温的温度下向步骤(b)中得到的含有粗制肝素苄酯的反应混合物中加入水，以得到肝素苄酯沉淀物，

d)向步骤(c)中得到的含有肝素苄酯沉淀物的反应混合物中加入乙酸钠的醇溶液，以分离肝素苄酯钠盐，

e)将步骤(d)中得到的肝素苄酯钠盐解聚，以产生粗制的依诺肝素钠，

f)将步骤(e)中获得的粗制依诺肝素钠在9-10的pH下脱色，以得到脱色的依诺肝素钠，和

g)纯化脱色的依诺肝素钠。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的惰性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N-二甲基乙酰胺DMA和二氯甲烷。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，苄索氯铵、惰性溶剂和苄基氯的比例为1∶2∶1至1∶6∶1。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，向步骤(b)中获得的含有粗制肝素苄酯的反应混合物中加入水的操作在10至25℃的温度下进行15分钟至4小时。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，解聚是通过将肝素苄酯钠盐用无机碱的水溶液在50℃至70℃的温度下处理30分钟至3小时来进行的。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的无机碱与肝素苄酯钠盐的重量比为0.05-0.2。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的无机碱是氢氧化钠。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，脱色使用30％过氧化氢进行。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，脱色的依诺肝素钠的纯化是通过将其溶解在水中，加入氯化钠并用醇沉淀来进行的。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，将纯化后的依诺肝素钠进行冻干以获得粉末形式的依诺肝素钠。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，冻干是通过将纯的依诺肝素钠溶解在水和醇的混合液中进行的。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和其混合物。

13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，冻干是在水和乙醇的混合物中进行的。

14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，水和醇的浓度分别为85至95％v/v和5至15％v/v。